Rhabdomyosarkome (RMS) machen bis zu 10 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter und fast die Hälfte aller Weichteilsarkome bei Kindern aus. Während multimodale Therapien die Prognose bei Patienten mit geringem und mittlerem Risiko verbessert haben, liegen die Überlebensraten bei Patienten mit hohem Risiko oder metastasierten Fällen immer noch unter 30 %. Bestehende Behandlungen sind oft toxisch und durch Arzneimittelresistenzen eingeschränkt. Thiostrepton (TST), das erstmals in den 1950er Jahren aus Streptomyces azureus isoliert wurde , hat sich in jüngster Zeit aufgrund seiner einzigartigen Fähigkeit, tumorbezogene Transkriptionsfaktoren und Signalwege zu hemmen, als vielversprechendes Krebsmedikament erwiesen. Aufgrund dieser Herausforderungen ist es notwendig, die therapeutischen Mechanismen von Thiostrepton bei Rhabdomyosarkomen durch umfassende experimentelle Forschung zu erforschen.
Ein Forschungsteam des Kinderkrankenhauses der Medizinischen Universität Chongqing, China, berichtete (DOI: 10.1002/pdi3.70014) am 29. Juni 2025 in Pediatric Discovery , dass Thiostrepton das Fortschreiten von Rhabdomyosarkomen durch gezielte Aktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs signifikant hemmen kann. Mittels bioinformatischer Untersuchung von GEO-Datensätzen und Konnektivitätskartierung identifizierten sie Thiostrepton als Top-Kandidaten für die Umkehrung der tumorassoziierten Genexpression. Laborexperimente bestätigten seine Fähigkeit, das Tumorwachstum sowohl in Zellkulturen als auch in Tiermodellen einzudämmen, und lieferten damit überzeugende präklinische Belege für die Neuverwendung von Thiostrepton als Medikament gegen Rhabdomyosarkom.
Die Studie kombinierte Transkriptomanalyse und pharmakologische Validierung, um die Antitumormechanismen von Thiostrepton aufzudecken. Forscher analysierten Genexpressionsdaten von 84 Tumor- und 22 normalen Muskelproben, identifizierten 269 konservierte, differentiell exprimierte Gene und wählten Thiostrepton per Connectivity Map-Scoring aus. In vitro hemmte Thiostrepton die RMS-Zellproliferation dosis- und zeitabhängig mit IC50-Werten von 4,986–9,764 ?mol/l. Es blockierte auch Migration und Invasion, löste einen G0/G1-Zellzyklusarrest aus und induzierte Apoptose. In einem Xenograft-Mausmodell reduzierte eine Thiostrepton-Behandlung (3,4 mg/ml über vier Wochen) das Tumorvolumen erheblich, ohne lebenswichtige Organe zu schädigen. Die RNA-Sequenzierung ergab, dass Thiostrepton mehrere onkogene Regulatoren herunterregulierte, darunter AKT, JAK und CDKs, und gleichzeitig den PI3K-AKT-Signalweg unterdrückte. Die Zugabe eines PI3K-Aktivators kehrte diese Effekte teilweise um und bestätigte so die zentrale Rolle des Signalwegs. Diese Erkenntnisse positionieren Thiostrepton als multimechanistischen Inhibitor, der das Überleben, die Signalübertragung und die Proliferation von Krebszellen stört.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Thiostrepton über einen dualen Mechanismus eine breitbandige Antitumorwirkung entfaltet – es beeinträchtigt die ribosomale Proteinsynthese direkt und unterdrückt die PI3K-AKT-Signalachse“, sagte der korrespondierende Autor Professor Xiao-Mao Tian. „Dieser Ansatz stoppt nicht nur Wachstum und Invasion von Krebszellen, sondern minimiert auch die Toxizität, was für die pädiatrische Therapie entscheidend ist. Aufgrund seines gut charakterisierten Sicherheitsprofils als Veterinärantibiotikum könnte Thiostrepton die präklinischen Tests rasch durchlaufen und für Kombinationstherapien bei Rhabdomyosarkomen im Kindesalter angepasst werden.“
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