Forscher des Baylor College of Medicine, des Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) am Texas Children’s Hospital und kooperierender Einrichtungen entdeckten, dass das Enzym TYK2 das normale Protein Tau in eines umwandelt, das sich im Gehirn anreichert und in Tiermodellen zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beiträgt. Die in Nature Neuroscience veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass eine teilweise Hemmung von TYK2 eine Strategie zur Verringerung der Tau-Konzentration und Toxizität sein könnte.
„Viele Studien haben gezeigt, dass die Anhäufung von Tau in Neuronen und Gliazellen im Gehirn ein Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit und mindestens 24 weiterer neurologischer Erkrankungen ist“, sagte Erstautor Dr. Ji-Yoen Kim, Assistenzprofessorin für Molekular- und Humangenetik in Baylor im Labor von Dr. Huda Zoghbi. Zoghbi, der korrespondierende Autor der Arbeit, ist ein Distinguished Service Professor bei Baylor, Direktor des Duncan NRI und ein Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Forscher.
Frühere Studien haben gezeigt, dass Tau im Krankheitsfall chemisch verändert wird, vor allem durch die Anlagerung von zusätzlichem Phosphat an die Tyrosin-Gruppen des Proteins, und dass diese Veränderungen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Tau-Akkumulation spielen.
Das Zoghbi-Labor hatte zuvor TYK2 – ein Enzym, das Phosphat an Tyrosin-Gruppen anhängt – als potenziellen Regulator des Tau-Spiegels identifiziert und festgestellt, dass das Ausschalten des TYK2-Gens den Tau-Spiegel in menschlichen Zellen reduziert. In der aktuellen Studie ging das Team der Frage nach, wie TYK2 Tau in ein Protein umwandelt, das aggregiert, sich auf benachbarte Zellen ausbreitet und sich in den Zellen zu Knäueln anhäuft, was die Entwicklung der Tau-gesteuerten Neurodegeneration beeinflusst.
Durch die Arbeit mit menschlichen Zellen und Tiermodellen von Tau-bedingter Demenz konnten die Forscher erstmals zeigen, dass die Modifikationen von TYK2 an Tau zur Tau-vermittelten Krankheit beitragen. „Wir haben herausgefunden, dass TYK2 an einer bestimmten Stelle des Proteins (Tyrosin 29) Phosphatgruppen an Tau anfügt“, so Kim. „Diese Modifikation stabilisiert den Tau-Spiegel in menschlichen Zellen und Mäuse-Neuronen, indem sie ihn resistent gegen die Autophagie macht, einen zellulären Prozess, der für die Beseitigung von Proteinen wichtig ist“, so Kim. „Da es nicht abgebaut werden kann, reichert sich das modifizierte Tau im Gehirn an.
Die Erkenntnis, dass TYK2 die Aggregation von Tau fördert, legt nahe, dass eine Manipulation von TYK2 zur Regulierung der Tau-Aggregation und ihrer Folgen beitragen könnte. Das Team testete die Wirkung einer teilweisen Reduzierung von TYK2 in zwei Mausmodellen und stellte fest, dass dies ausreichte, um die Tau-Spiegel zu senken und die Anhäufung von Tau zu vermindern. „Obwohl noch viel Arbeit nötig ist, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass eine teilweise Hemmung von TYK2 eine Strategie zur Verringerung der Tau-Akkumulation und -Toxizität sein könnte“, so Kim.
