Takaomi Saido und sein Team vom RIKEN Center for Brain Science (CBS) in Japan haben einen neuen Weg zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit gefunden. Anhand von Mäusen, die an der Krankheit leiden, fanden die Forscher heraus, dass eine Behandlung mit Dopamin sowohl die körperlichen Symptome im Gehirn lindern als auch das Gedächtnis verbessern kann. Die Studie, die am 6. August in der Fachzeitschrift Science Signaling veröffentlicht wurde, untersucht die Rolle von Dopamin bei der Förderung der Produktion von Neprilysin, einem Enzym, das die schädlichen Ablagerungen im Gehirn abbauen kann, die das Markenzeichen der Alzheimer-Krankheit sind. Wenn ähnliche Ergebnisse in klinischen Versuchen am Menschen gefunden werden, könnte dies zu einer grundlegend neuen Art der Behandlung der Krankheit führen.
Die Bildung von verhärteten Plaques um Neuronen ist eines der frühesten Anzeichen der Alzheimer-Krankheit, die oft Jahrzehnte vor dem Auftreten von Verhaltenssymptomen wie Gedächtnisverlust beginnt. Diese Plaques werden aus Teilen des Peptids Beta-Amyloid gebildet, die sich mit der Zeit ansammeln. In der neuen Studie konzentriert sich Saidos Team am RIKEN CBS auf das Enzym Neprilysin, da frühere Experimente gezeigt haben, dass eine genetische Manipulation, die einen Überschuss an Neprilysin im Gehirn erzeugt – ein Prozess, der als Hochregulierung bezeichnet wird – zu weniger Beta-Amyloid-Plaques und einem besseren Gedächtnis bei Mäusen führt.
Während die genetische Manipulation von Mäusen zur Produktion von Neprilysin experimentell nützlich ist, brauchen wir für die Behandlung von Menschen mit der Krankheit eine Möglichkeit, dies mit Medikamenten zu erreichen. Neprilysin-Tabletten oder eine Injektion sind nicht möglich, da es nicht über den Blutkreislauf ins Gehirn gelangen kann. Der erste Schritt in der neuen Studie war daher ein langwieriges Screening zahlreicher Moleküle, um festzustellen, welche Moleküle auf natürliche Weise Neprilysin in den richtigen Teilen des Gehirns hochregulieren können. Aufgrund früherer Forschungsarbeiten konnte das Team die Suche auf Hormone eingrenzen, die vom Hypothalamus produziert werden, und sie entdeckten, dass die Verabreichung von Dopamin an Gehirnzellen, die in einer Schale kultiviert wurden, zu einer Erhöhung des Neprilysinspiegels und einer Verringerung des frei schwimmenden Beta-Amyloids führte.
Nun begannen die ernsthaften Experimente. Mit Hilfe eines DREADD-Systems setzten sie winzige Designer-Rezeptoren in die Dopamin produzierenden Neuronen des ventralen tegmentalen Bereichs der Maus ein. Durch Zugabe einer passenden Designerdroge zum Futter der Mäuse konnten die Forscher diese Neuronen, und nur diese, im Gehirn der Mäuse kontinuierlich aktivieren. Wie in der Schale führte die Aktivierung zu einem Anstieg von Neprilysin und einem Rückgang des frei schwimmenden Beta-Amyloids, allerdings nur im vorderen Teil des Mäusegehirns. Aber konnte die Behandlung die Plaques entfernen? Ja. Die Forscher wiederholten das Experiment mit einem speziellen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit, bei dem die Mäuse Beta-Amyloid-Plaques entwickeln. Eine achtwöchige chronische Behandlung führte zu deutlich weniger Plaques im präfrontalen Kortex dieser Mäuse.
Das DREADD-System ist ein unglaubliches System zur präzisen Beeinflussung bestimmter Neuronen. Es ist jedoch für den klinischen Einsatz beim Menschen nicht sehr nützlich. In den letzten Experimenten wurden die Auswirkungen einer L-DOPA-Behandlung getestet. L-DOPA ist ein Dopamin-Vorläufermolekül, das häufig zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird, da es über das Blut ins Gehirn gelangen kann, wo es dann in Dopamin umgewandelt wird. Die Behandlung der Modellmäuse mit L-DOPA führte zu einem Anstieg von Neprilysin und einem Rückgang der Beta-Amyloid-Plaques sowohl in den vorderen als auch in den hinteren Teilen des Gehirns. Modellmäuse, die 3 Monate lang mit L-DOPA behandelt wurden, schnitten auch bei Gedächtnistests besser ab als unbehandelte Modellmäuse.
Die Tests zeigten, dass der Neprilysin-Spiegel bei normalen Mäusen mit dem Alter natürlich abnimmt, insbesondere im vorderen Teil des Gehirns, was ihn möglicherweise zu einem guten Biomarker für die Diagnose der präklinischen oder gefährdeten Alzheimer-Krankheit macht. Wie Dopamin den Anstieg des Neprilysinspiegels verursacht, ist noch unbekannt und ist das nächste Forschungsthema für Saidos Gruppe.
„Wir haben gezeigt, dass eine L-DOPA-Behandlung dazu beitragen kann, schädliche Beta-Amyloid-Plaques zu reduzieren und die Gedächtnisfunktion in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit zu verbessern“, erklärt Watamura Naoto, Erstautor der Studie. „Es ist jedoch bekannt, dass die Behandlung mit L-DOPA bei Patienten mit Parkinson-Krankheit schwerwiegende Nebenwirkungen hat. Unser nächster Schritt besteht daher darin, zu untersuchen, wie Dopamin das Neprilysin im Gehirn reguliert, was zu einem neuen präventiven Ansatz führen sollte, der bereits im präklinischen Stadium der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden kann.“
