Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis nach einer OROV-Infektion wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten berichtet. Folglich gibt es nur wenige Studien zur Pathogenese der durch OROV verursachten Meningoenzephalitis bei Patienten. Eine Studie berichtete, dass OROV Mikroglia und Neuronen in Kulturen menschlicher Gehirnschnitte infiziert, während Astrozyten unberührt bleiben. Darüber hinaus wurde in mit OROV infizierten Gehirnschnittgeweben ein signifikanter Anstieg der TNF-?-Spiegel festgestellt [ 34 ], was darauf hindeutet, dass eine OROV-Infektion im zentralen Nervensystem entzündungsfördernde Reaktionen auslösen kann. Dennoch sind weitere Charakterisierungen erforderlich, um die Pathogenese der OROV-Infektion im menschlichen Gehirn vollständig aufzuklären. Als primärer Weg der Virusverbreitung in mit OROV infizierten Menschen wurde ein „Trojanisches Pferd“-Mechanismus vorgeschlagen, was darauf hindeutet, dass das Virus die Blut-Hirn-Schranke in infizierten PBMCs überwindet. Dennoch sind die Dynamik der Virusverbreitung sowie die Viruskomponenten, die die Viruspersistenz in PBMCs ermöglichen, noch immer nicht vollständig verstanden und erfordern weitere Untersuchungen.
Während nur begrenzte pathologische Befunde zu OROV-Infektionen beim Menschen vorliegen, wurden mehrere Tiermodelle entwickelt, um OROV-Infektionen in vivo zu charakterisieren . So konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass die subkutane Verabreichung des OROV-Stammes BeAn19991 an 3 Wochen alte syrische Hamster ( Mesocricetus auratus ) eine Meningoenzephalitis auslöst, wobei virale Antigene in Neuronen und Hepatocyten nachgewiesen wurden [ 35 ]. Die mediane letale Dosis (LD50 ) lag bei 105,6 TCID50 / ml. Zudem löste die subkutane Verabreichung des OROV-Stammes BeAn19991 an 1 Tag alte BALB/c-Mäuse eine leichte Meningitis und eine virale Infektion in Neuronen, aber nicht in Hepatocyten aus [ 36 ]. Diese Studien legen nahe, dass OROV in Nagetiermodellen einen potenten Neurotropismus zeigt, der dem Infektionsmuster beim Menschen entspricht. Darüber hinaus hat die Forschung gezeigt, dass 6 Wochen alte C57BL/6-Mäuse eine Resistenz gegen eine subkutane Infektion mit dem OROV-Stamm BeAn19991 aufweisen. Im Gegensatz dazu erliegen Ifnar?/? C57BL/6-Mäuse, die mit dem OROV-Stamm BeAn19991 inokuliert wurden, einheitlich der Infektion, mit einer mittleren Überlebenszeit von 5 Tagen [ 37 ]. Infizierte Ifnar?/? C57BL/6-Mäuse wiesen OROV-infizierte Hepatozyten, fokale hepatozytische Nekrose und Infiltration von mononukleären Zellen auf. Obwohl es nur begrenzte Hinweise auf eine mit einer OROV-Infektion verbundene Hepatitis beim Menschen gibt, können Hepatozyten als potenzielles virales Ziel dienen, das durch die Kompetenz der angeborenen Immunität beeinflusst wird.
Bei ORO-Ausbrüchen in Peru und Brasilien wurden Hämorrhagische Symptome einschließlich petechialer Ausschläge, Nasenbluten, Zahnfleischblutungen und Menorrhagie dokumentiert [ 9 , 38 , 39 ]. In Brasilien berichteten während eines Ausbruchs bis zu 15,5 % der Patienten von Hämorrhagien [ 9 ]. Darüber hinaus kam es bei zwei im Labor infizierten Frauen zu anhaltenden und starken Menstruationsbeschwerden [ 39 ]. Chemokine spielen bekanntermaßen eine Rolle bei der Steuerung der Migration weißer Blutkörperchen aus der Blutbahn zu infizierten Gewebestellen. Eine aktuelle Studie zeigte, dass Patienten mit einer akuten OROV-Infektion erhöhte Werte von CCL2, CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF-? und IFN-? aufweisen [ 40 ]. Ob Zytokine und Chemokine zu den Hämorrhagien bei einer OROV-Infektion beitragen, muss jedoch noch geklärt werden.
Darüber hinaus wurde in einem früheren Bericht auf Fehlgeburten bei zwei von neun schwangeren Frauen im zweiten Schwangerschaftsmonat hingewiesen [ 41 ]. Obwohl die Anzahl der gemeldeten Fälle begrenzt ist, sollte der virale Tropismus auf die Plazenta und den Fötus in Folgestudien charakterisiert werden.
Die mit OROV assoziierten viralen Virulenzfaktoren sind weitgehend unbekannt. Während NSs-Proteine von anderen Bunyaviren, einschließlich der Familien Peribunyaviridae , Nairoviridae , Hantaviridae und Phenuiviridae , sich als wichtiger Virulenzfaktor herausgestellt haben [ 8 ], ist die Rolle der OROV-NSs bei der Pathogenität noch nicht vollständig charakterisiert. Es wurde nachgewiesen, dass das OROV-NSs-Protein als Typ-I-IFN-Antagonist dient, wie durch Experimente mit dem rekombinanten OROV-Prototyp, dem brasilianischen Stamm BeAn19991 und einem Stamm ohne das NSs-Gen gezeigt wurde [ 42 ]. Ein anderes nichtstrukturelles Protein, NSm, spielt eine entscheidende Rolle bei der Assemblierung und Morphogenese des Bunyamwera-Virus [ 43 ], einem weiteren Mitglied der Gattung Orthobunyavirus . Es wurde gezeigt, dass NSm Auswirkungen auf den Infektionszyklus von Arthropoden beim Phlebovirus-Rift Valley Fever Virus (RVFV) hat [ 44 ]. Das NSm-Gen in OROV liegt zwischen Gn und Gc und kann co-translational durch Signalpeptidasen gespalten werden [ 45 ]. Über die virologischen Funktionen des NSm-Proteins in OROV liegen jedoch nur begrenzte Informationen vor, obwohl sich dieses Protein, wie evolutionäre Studien belegen, angepasst hat [ 46 ].
Bezüglich des zellulären Rezeptors berichteten Schwarz et al. [ 47 ], dass Lrp1-KO-Zelllinien eine verringerte, aber nicht beseitigte OROV-Infektion aufwiesen. Darüber hinaus hatten Tiere, die mit der gereinigten OROV+RAP-Domäne inokuliert wurden, nach intrakranieller (IC) Inokulation mit dem OROV-Stamm BeAn19991 (100 PFU) mit oder ohne gereinigte Domäne des Rezeptor-assoziierten Proteins (RAP, ein Ligand für Lrp1) in weibliche Mäuse (3–4 Wochen alt, C57BL/6J) eine Überlebensrate von 90 % im Gegensatz zu den Mäusen in der Kontrollgruppe, die starben [ 47 ], was darauf hindeutet, dass Lrp1 im Zusammenhang mit neuralen Infektionen bei jungen Mäusen wichtig ist. Bezüglich der Wirtsfaktoren wurde der für den Transport erforderliche endosomale Sortierkomplex (ESCRT) als Ziel während der OROV-Replikation unter Verwendung von HeLa-Zellen identifiziert [ 48 ]. ESCRT wird während der OROV-Assemblierung in Golgi-Membranen abgesondert, was die Interaktion mit dem geladenen multivesikulären Körperprotein 6 (CHMP6) erfordert, das Teil des ESCRT III-Maschineriekomplexes ist, wie durch rekombinante Expression des OROV M-Polyproteins oder seiner Komponenten (Gn/Gc) identifiziert wurde, die entweder auf HeLa- oder HEK293-Zellen transfiziert wurden [ 49 ]. Wichtig ist, dass die Koexpression von OROV Gn- und Gc-Proteinen für die Progression in den Golgi notwendig war.
Die Charakterisierung der proinflammatorischen Reaktionen während einer OROV-Infektion und das Verständnis der molekularen Funktionen von OROV-NSs- und NSm-Proteinen sind entscheidend, um Einblicke in die OROV-Pathogenese beim Menschen zu gewinnen. Es ist besorgniserregend, dass die Meningoenzephalitis bei menschlichen Patienten nicht gründlich charakterisiert wurde, obwohl sie in den meisten Fällen ohne sichtbare Folgeerscheinungen abheilt. Eine aktuelle Studie, die zwei verschiedene menschliche Biobanken analysierte, berichtete, dass Patienten, die Viren ausgesetzt waren, die Enzephalitis verursachen, ein höheres Risiko hatten, neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln, wobei der signifikanteste Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber viraler Enzephalitis und der Alzheimer-Krankheit beobachtet wurde [ 52 ].
