Wissenschaftler entschlüsseln lebensrettende Wirkung von Dexamethason bei COVID-19

Dexamethason ist einer der wichtigsten Wirkstoffe bei der Behandlung schwerer COVID-19-Verläufe, doch Patientinnen und Patienten reagieren sehr unterschiedlich auf die Therapie. Forschende des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben nun herausgefunden, wie der Kortison-Wirkstoff die gestörte Entzündungsreaktion beeinflusst und welche Patientinnen und Patienten davon profitieren.

Ihre Methode nutzt Einzelzellanalysen und weckt die Hoffnung, damit auch für andere Therapien und Krankheiten ein präzises Vorhersageinstrument zu entwickeln. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht .

Warum bestimmte Medikamente bei manchen Menschen so gut wirken, bei anderen hingegen überhaupt nicht, war lange ein Rätsel. Forscher des DZNE und der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben nun eine Methode getestet, mit der sie die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen präziser aufdecken können als bisher.

Für ihre Studie untersuchten sie die molekulare Wirkung von Dexamethason bei Patienten mit schwerem COVID-19, die unterschiedlich auf die Behandlung mit dem Medikament reagierten.

Anhand von Einzelzellanalysen fanden sie heraus, dass ein bestimmter Immunzelltyp für die völlig gegensätzlichen Reaktionen verantwortlich ist. Zudem fanden sie eine Möglichkeit, schon früh vorherzusagen, ob eine Behandlung bei der jeweiligen Person anschlägt. Der erprobte Ansatz könnte auch bei der Therapie anderer Erkrankungen hilfreich sein.

Monozyten geben Hinweise zum Therapieverlauf
Schon zu Beginn der Corona-Pandemie zeigte sich, dass das Immunsystem von Menschen mit einem schweren Krankheitsverlauf oft überschießend auf das Virus reagiert. Sie bekamen deshalb Dexamethason, ein Kortison-Derivat, das zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen eingesetzt wird, um das Immunsystem zu beeinflussen.

Bei vielen Patienten führte die Behandlung mit Dexamethason zu einer raschen Besserung. Bei anderen blieb der Zustand jedoch kritisch, manchmal verschlechterte er sich sogar und führte zum Tod. Die Studienergebnisse zeigen nun, wie das Medikament in den Fällen wirkt, in denen die Therapie anschlägt.

„Unsere Daten zeigen, dass die lebensrettende Wirkung von Dexamethason an die Reaktion sogenannter Monozyten gekoppelt ist“, sagt Dr. Anna Aschenbrenner vom DZNE, die die Studie gemeinsam mit Prof. Dr. Florian Kurth von der Charité und weiteren Kollegen geleitet hat. Monozyten gehören zu den weißen Blutkörperchen und bilden einen zentralen Bestandteil des Immunsystems.

„Ein Teil der Monozyten reagierte auf die Behandlung – allerdings nur bei jenen Personen, deren Zustand sich durch die Therapie besserte und die die Infektion letztlich überlebten“, sagt Aschenbrenner. „Warum die Monozyten bei manchen Patienten diese Reaktion zeigen und bei anderen nicht, ist ein Rätsel. Allerdings weiß man auch von anderen Erkrankungen, dass Dexamethason nicht bei allen Menschen gleich gut wirkt.“

Geänderte Signatur
In einer der ersten Studien zur Immunantwort bei schwer an COVID-19 erkrankten Menschen hatten Forscher aus Bonn und Berlin 2020 eine veränderte, krankhafte Monozyten-„Signatur“ gefunden – vereinfacht ausgedrückt handelt es sich dabei um eine Art molekularen Fingerabdruck, der die Eigenschaften dieser Immunzellen widerspiegelt.

Bei wirksamer Dexamethason-Behandlung kehrten sich diese Veränderungen um, wie die aktuelle Studie zeigte. „Die Reaktion der Monozyten geht der Besserung des Gesundheitszustandes um mehrere Tage voraus“, sagt Florian Kurth von der Medizinischen Klinik für Infektiologie und Intensivmedizin der Charité.

„Wenn die Immunzellen also frühzeitig auf Dexamethason reagieren, können wir davon ausgehen, dass die Behandlung anschlägt. Wenn die Zellen nicht reagieren und die Therapie somit wirkungslos bleibt, können wir den Betroffenen mit zusätzlichen Medikamenten helfen.“ Bis die neue Methode jedoch in der Klinik eingesetzt werden kann, sind noch weitere Forschungsarbeiten nötig.

Mithilfe der Einzelzellsequenzierung konnten die Forscher diese Prozesse aufklären. „Mit dieser Methode lässt sich jede einzelne Zelle individuell charakterisieren. Die so detaillierte Analyse von Zellsignaturen ermöglicht Einblicke in den Organismus, die vor wenigen Jahren noch nicht möglich waren“, sagt Prof. Dr. Joachim Schultze, Direktor für Systemmedizin am DZNE und ebenfalls einer der Erstautoren der Studie.

Mittels Einzelzellsequenzierung untersuchten die Forschenden Blutproben von Menschen, die wegen einer schweren COVID-19-Erkrankung an der Charité mit Dexamethason behandelt wurden. Diese Proben waren zu Beginn der Pandemie systematisch zu verschiedenen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf gesammelt worden. Ihre Analyse ergab, dass die Reaktion der Monozyten ein Indikator für den weiteren Therapieverlauf war.

Neuer Ansatz für gezielte Medikamentenentwicklung
„Die Bedeutung unserer Ergebnisse geht weit über COVID-19 hinaus“, sagt Prof. Dr. Leif Erik Sander, ebenfalls einer der leitenden Wissenschaftler der Studie. Er ist Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Intensivmedizin der Charité sowie Forschungsgruppenleiter am Berlin Institute of Health in der Charité (BIH).

„Die Kombination aus klug konzipierten klinischen Studien und hochauflösender molekularer Analyse kann entscheidende Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Medikamenten liefern. Bereits in der frühen Testphase neuer Medikamente könnten mit diesem Ansatz Faktoren identifiziert werden, die das Ansprechen auf eine Therapie vorhersagen.“ Dies könne in Zukunft die Medikamentenentwicklung beschleunigen und personalisierte Therapien ermöglichen.

„Ich gehe davon aus, dass sich dieser Ansatz auch auf andere Erkrankungen übertragen lässt“, sagt Florian Kurth. „Je nach Krankheit und Therapie gibt es unterschiedliche Zellen, die als Indikatoren dienen. Sobald diese über die Einzelzellsequenzierung identifiziert sind, reichen bereits etablierte und einfachere Labormethoden aus, um die relevanten zellulären Veränderungen festzustellen.“

In der Forschung nennt sich dieser Ansatz „Companion Diagnostics“ – die gleichzeitige Begleitung einer Therapie mit molekularen Analysen. Anna Aschenbrenner sieht die Anwendung der Methode insbesondere bei Infektionskrankheiten .

„Hier kommt den Immunzellen eine Schlüsselrolle zu, und sie sind über Blutproben gut zugänglich. Aber auch nichtinfektiöse Erkrankungen mit systemischen Auswirkungen, die letztlich den gesamten Organismus betreffen, sind potenziell betroffen. Denn auch Erkrankungen wie Krebs oder gar Alzheimer können sich in den Immunzellen des Blutes widerspiegeln.

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00654-8