Der orale GLP-1-Rezeptor-Agonist Orforglipron von Eli Lilly hat in der Phase-3-Studie ACHIEVE-3 orales Semaglutid bei der Blutzuckerkontrolle und Gewichtsreduktion deutlich übertroffen. Die Ergebnisse der 52-wöchigen Kopf-an-Kopf-Studie an 1.698 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die mit Metformin unzureichend eingestellt waren, wurden jetzt in The Lancet veröffentlicht.
Unter dem primären Endpunkt sank der HbA1c-Wert (A1C) bei Orforglipron 36 mg um 2,2 Prozentpunkte (von Ausgangswert 8,3 %), verglichen mit 1,4 Prozentpunkten unter oralem Semaglutid 14 mg. Auch die niedrigere Dosis Orforglipron 12 mg erreichte mit 1,9 Prozentpunkten eine signifikant stärkere Senkung als Semaglutid 14 mg. Die Überlegenheit zeigte sich bereits nach vier Wochen und hielt über die gesamte Studiendauer an.
Beim wichtigen sekundären Endpunkt Gewichtsverlust verloren Teilnehmende unter Orforglipron 36 mg im Mittel 9,2 Prozent ihres Körpergewichts (19,7 Pfund / 8,9 kg), unter Semaglutid 14 mg nur 5,3 Prozent (11,0 Pfund / 5,0 kg) – das entspricht einem 73,6 Prozent höheren relativen Gewichtsverlust. Auch Orforglipron 12 mg war mit 6,7 Prozent Gewichtsabnahme überlegen.
Orforglipron verbesserte zudem mehrere kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Non-HDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, VLDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, systolischen Blutdruck und Triglyzeride. Ein entscheidender Vorteil: Der kleine Molekül-Wirkstoff kann unabhängig von Mahlzeiten oder Flüssigkeitsaufnahme eingenommen werden – im Gegensatz zu oralem Semaglutid.
Das Sicherheitsprofil von Orforglipron war konsistent mit früheren Studien und vergleichbar mit Semaglutid. Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie und verminderter Appetit. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse lag bei Orforglipron bei 8,7 Prozent (12 mg) bzw. 9,7 Prozent (36 mg) und damit höher als bei Semaglutid (4,5–4,9 Prozent).
„ACHIEVE-3 liefert den ersten direkten Vergleich zweier oraler GLP-1-Rezeptor-Agonisten bei Typ-2-Diabetes“, sagte Studienleiter Dr. Julio Rosenstock von der University of Texas Southwestern Medical Center. „Orforglipron zeigte klinisch bedeutsame Vorteile bei A1C-Reduktion und Gewichtsverlust – und das ohne Einschränkungen bei der Einnahme.“
Kenneth Custer, Executive Vice President von Lilly Cardiometabolic Health, betonte: „Die Kombination aus stärkerer Blutzuckersenkung, höherem Gewichtsverlust und flexibler Einnahme könnte für viele Patienten einen entscheidenden Unterschied machen.“ Lilly hat Orforglipron bereits in über 40 Ländern zur Zulassung eingereicht. In den USA wird eine Entscheidung zur Indikation Adipositas für das zweite Quartal 2026 erwartet; die Einreichung für Typ-2-Diabetes ist für später im Jahr geplant.
Orforglipron wird zudem in Phase-3-Studien für Adipositas/Übergewicht mit gewichtsbezogenen Komorbiditäten, obstruktive Schlafapnoe (OSA) und Hypertonie bei adipösen Erwachsenen untersucht. Das ACHIEVE-Programm umfasst mehr als 6.000 Teilnehmende in fünf globalen Zulassungsstudien; Ergebnisse der verbleibenden drei Studien werden noch in diesem Jahr erwartet.
