Die Integration von KI und fortschrittlicher Robotik zur Schaffung autonomer Labore (SDL) ist ein vielversprechender Ansatz für die molekulare Forschung. Ein neues SDL-System namens LUMI-Lab kombiniert umfangreiches molekulares Vortraining, aktives Lernen und Robotik und hat entdeckt, dass bromierte Lipide, die bisher nicht mit der mRNA-Übertragung in Verbindung gebracht wurden, die Effizienz des mRNA-Einschleusens in menschliche Zellen verbessern.
Die Studie, die von Forschern der Leslie Dan Faculty of Pharmacy der Universität Toronto geleitet wurde, wurde heute in Cell veröffentlicht.
Das LUMI-Labor (Large-scale Unsupervised Modeling followed by Iterative experiments), gefördert durch ein AC Translation Research Grant des Acceleration Consortiums der Universität Toronto, integriert ein molekulares Grundlagenmodell mit automatisierten Robotersystemen. Unerwartet für das Forschungsteam entdeckte es eine neue Klasse von mRNA-verstärkenden Lipiden, bromierte Lipidketten, als wichtigen Verstärker zur Verbesserung der Transfektionseffizienz.
„Im Rahmen von zehn aktiven Lernzyklen synthetisierte und testete das LUMI-Labor über 1.700 neue Lipidnanopartikel und entdeckte dabei bromierte, ionisierbare Lipide, die mRNA effizienter in menschliche Lungenzellen transportieren als zugelassene Vergleichssubstanzen“, so Bowen Li, GSK-Lehrstuhlinhaber für Pharmazeutik und Arzneimittelverabreichung an der Leslie Dan Fakultät für Pharmazie der Universität Toronto und assoziierter Wissenschaftler am Princess Margaret Cancer Centre des University Health Network. „Der entscheidende Fortschritt dieses KI-gestützten Systems liegt darin, dass es die Bromierung selbstständig als wichtiges und aussagekräftiges Designmerkmal identifizierte, ohne dass vorherige Hypothesen oder Anweisungen von Forschern vorlagen.“
Obwohl mRNA-Therapeutika zu den am schnellsten wachsenden Arzneimittelformen zählen, sind sie derzeit auf Lipidnanopartikel (LNPs) für die sichere Verabreichung an Zielbereiche des menschlichen Körpers angewiesen. Bislang haben jedoch nur drei LNPs die FDA-Zulassung erhalten. Plattformen wie das LUMI-Labor erweitern die Designmöglichkeiten, indem sie die Entdeckung von LNPs der nächsten Generation beschleunigen, die für neue therapeutische Anwendungen benötigt werden.
Darüber hinaus benötigen SDL-Modelle für die Wirkstoffforschung große, qualitativ hochwertige Datensätze, um optimale Ergebnisse zu erzielen. In aufstrebenden Bereichen wie der Entwicklung und Verabreichung von mRNA-Therapeutika stellt der Mangel an historischen Daten weiterhin ein großes Hindernis dar. Um diesem Datenmangel in diesem Forschungsfeld zu begegnen, wählte das Team ein auf Grundlagen basierendes Modell und trainierte LUMI anhand von über 28 Millionen Molekülstrukturen vor. Dadurch konnte das Modell allgemeine chemische Muster und Strukturen erlernen, bevor es sich spezifischeren Aufgaben widmete.
„Wenn das Modell in ein aktives Lernframework integriert wird, kann es in einem geschlossenen Regelkreis kontinuierlich optimiert werden, wodurch seine Vorhersagegenauigkeit weiter verbessert wird“, sagte Li, der auch den Canada Research Chair für RNA-Impfstoffe und -Therapeutika innehat.
In präklinischen Modellen getestet, übertrafen einige der neu entdeckten Lipide das im COVID-19-mRNA-Impfstoff von Moderna verwendete Lipid. Obwohl bromierte Lipide nur 8 Prozent der von LUMI-Labor verwendeten Substanzbibliothek ausmachten, stellten sie über die Hälfte der vielversprechendsten Kandidaten. Bromierte Lipide wiesen zudem ein ähnliches Sicherheitsprofil wie klinisch etablierte Lipide auf, was ihr Potenzial für die zukünftige therapeutische Entwicklung unterstreicht.
„Als Nächstes erweitern wir LUMI-Labor, um mehrere klinisch relevante Eigenschaften gleichzeitig zu optimieren – nicht nur die Wirkstofffreisetzung, sondern auch Sicherheit, Verträglichkeit und Gewebeselektivität“, sagte Li. „Durch die Verknüpfung von KI-Vorhersagen und automatisierten Experimenten wollen wir den Entwicklungszyklus neuer Lipidmaterialien verkürzen und einen deutlich größeren, evidenzbasierten chemischen Raum für mRNA-Therapeutika erschließen.
