Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) gehören zu den am besten untersuchten und am häufigsten verordneten Medikamentenklassen weltweit. Sie sind die erste Wahl zur Senkung des LDL-Cholesterins und zur Primär- sowie Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse. Ihre Hauptwirkung entfalten sie durch eine gezielte Hemmung der Cholesterinbiosynthese in der Leber, ergänzt durch zahlreiche weitere (sogenannte pleiotrope) Effekte.
Primärer Wirkmechanismus: Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
Der zentrale Angriffspunkt aller Statine ist das Enzym 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (kurz: HMG-CoA-Reduktase oder HMGCR). Dieses Enzym katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden (rate-limiting) Schritt in der endogenen Cholesterinbiosynthese:
- Es wandelt HMG-CoA (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A) in Mevalonat um – eine vier-Elektronen-Reduktion unter Verbrauch von zwei NADPH-Molekülen.
- Dieser Schritt findet hauptsächlich in den Hepatozyten (Leberzellen) statt und ist der erste committed step im Mevalonat-Weg, der nicht nur zu Cholesterin, sondern auch zu zahlreichen Isoprenoiden führt.
Statine wirken als kompetitive Inhibitoren:
- Sie binden mit sehr hoher Affinität (ca. 10.000-fach höher als das Substrat HMG-CoA) an das aktive Zentrum der HMG-CoA-Reduktase.
- Dadurch verändern sie die Konformation des Enzyms und blockieren den Zugang des natürlichen Substrats.
- Die Hemmung ist reversibel und dosisabhängig.
Folgen der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung in der Leberzelle:
- Verminderte intrazelluläre Cholesterinsynthese Absinken des freien Cholesterins in den Hepatozyten.
- Kompensatorische Hochregulation der LDL-Rezeptoren (durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors SREBP-2 mehr mRNA für LDL-Rezeptor und HMGCR selbst).
- Erhöhte Aufnahme von LDL-Partikeln aus dem Blut in die Leberzellen.
- Starkes Absinken des Serum-LDL-Cholesterins (LDL-C): Je nach Statin und Dosis 30–60 % Reduktion (z. B. Atorvastatin 80 mg oder Rosuvastatin 40 mg erreichen oft >50 %).
- Moderate Senkung von Triglyceriden (10–30 %) und leichte Erhöhung von HDL-Cholesterin (5–15 %).
Die LDL-C-Senkung korreliert linear mit der Risikoreduktion: Pro 1 mmol/l (39 mg/dl) LDL-C-Absenkung sinkt das relative Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse um ca. 20–25 % pro Jahr (CTT-Metaanalysen).
Pleiotrope (nicht-lipidbezogene) Effekte
Da die HMG-CoA-Reduktase nicht nur Cholesterin, sondern den gesamten Mevalonat-Weg blockiert, entstehen Zwischenprodukte (Isoprenoide) weniger:
- Farnesyl-PP und Geranylgeranyl-PP ? wichtig für die Prenylierung (Lipid-Modifikation) kleiner GTPasen wie Rho, Rac, Ras und Rab.
- Hemmung dieser Prenylierung führt zu veränderter Lokalisation und Funktion dieser Proteine.
Wichtige pleiotrope Effekte (evidenzbasiert, aber teilweise unabhängig von LDL-Senkung nachweisbar):
- Verbesserte Endothelfunktion ? ? eNOS-Expression und NO-Bioverfügbarkeit ? bessere Vasodilatation.
- Anti-inflammatorische Wirkung ? ? CRP, ? proinflammatorische Zytokine (TNF-?, IL-6), ? Adhäsionsmoleküle (VCAM-1, ICAM-1) ? reduzierte Monozytenadhäsion und Plaque-Entzündung.
- Plaque-Stabilisierung ? ? Matrix-Metalloproteinasen, ? Kollagengehalt ? geringere Rupturgefahr vulnerabler Plaques.
- Antithrombotische Effekte ? ? Thrombozytenaktivierung, ? Gewebefaktor-Expression, ? t-PA / ? PAI-1-Balance ? verbesserte Fibrinolyse.
- Antioxidative Wirkung ? ? NADPH-Oxidase-Aktivität (über Rac-Hemmung) ? weniger reaktive Sauerstoffspezies (ROS).
- Anti-proliferative Effekte ? Hemmung glatter Gefäßmuskelzellen (Migration & Proliferation) ? weniger Intima-Hyperplasie.
- Weitere ? mögliche neuroprotektive, immunmodulatorische und anti-karzinogene Effekte (in Präklinik und Beobachtungsstudien diskutiert, aber nicht primäre Indikation).
Ob diese pleiotropen Effekte klinisch relevant über die reine LDL-Senkung hinaus einen großen Zusatznutzen bringen, ist kontrovers: Die meisten großen Outcomes-Studien (4S, HPS, JUPITER, IMPROVE-IT usw.) korrelieren den Benefit stark mit der erreichten LDL-Reduktion. Dennoch erklären pleiotrope Mechanismen teilweise den frühen Benefit (innerhalb Wochen/Monate) und Effekte bei Patienten mit normalem oder nur leicht erhöhtem LDL.
Unterschiede zwischen den Statinen
| Statin | LDL-Senkung (max. Dosis) | Lipophil/Hydrophil | Halbwertszeit | CYP-Metabolismus | Potenz (HMGCR-Affinität) |
|---|---|---|---|---|---|
| Simvastatin | ~40–50 % | lipophil | 1–3 h | CYP3A4 | mittel |
| Atorvastatin | ~50–60 % | lipophil | 14 h | CYP3A4 | hoch |
| Rosuvastatin | ~55–63 % | hydrophil | 19 h | minimal (CYP2C9) | sehr hoch |
| Pravastatin | ~30–40 % | hydrophil | 1–3 h | Sulfatierung | niedrig |
| Lovastatin | ~40 % | lipophil | 2–4 h | CYP3A4 | mittel |
| Pitavastatin | ~45–50 % | lipophil | 12 h | minimal | hoch |
Rosuvastatin und Atorvastatin gelten als „high-intensity“-Statine (?50 % LDL-Senkung).
Zusammenfassung
Statine hemmen kompetitiv und hochaffin die HMG-CoA-Reduktase ? ? Cholesterinsynthese in der Leber ? ? LDL-Rezeptoren ? massive LDL-C-Senkung im Blut. Zusätzlich blockieren sie den Mevalonat-Weg ? weniger Isoprenoide ? pleiotrope Effekte auf Endothel, Inflammation, Plaque-Stabilität, Thrombose und Oxidation.
Der klinische Benefit ist primär LDL-abhängig, pleiotrope Effekte tragen jedoch wahrscheinlich zum Gesamtnutzen bei – besonders bei vulnerablen Plaques und akuten Koronarsyndromen. Statine bleiben 2026 das Rückgrat der lipidsenkenden Therapie mit exzellentem evidenzbasiertem Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
Dieser Artikel ersetzt keine ärztliche Beratung. Bei Fragen zur Therapie immer den behandelnden Arzt oder Kardiologen konsultieren.
