Die Serin/Threonin-Kinase PAK1, die in vielen Krebsarten überexprimiert ist, stabilisiert mRNAs onkogener Faktoren und treibt so Wachstum und Metastasierung bei kolorektalem Karzinom (CRC) voran. Forscher des Jiangsu Institute of Cancer Research und des Affiliated Cancer Hospital der Nanjing Medical University haben in einer Studie gezeigt, dass PAK1 über den mTOR-S6K-Weg wirkt und die mRNA-Stabilität von Genen wie PRSS3, CD44, PROS1 und SAA1 aufrechterhält.
Durch CRISPR/Cas9-vermittelten PAK1-Knockout und lentivirale Überexpression in Zelllinien wurde nachgewiesen, dass PAK1-Hemmung Proliferation, Migration und Invasion in vitro unterdrückt. Genexpressionsanalysen zeigten eine Anreicherung in PI3K/AKT/mTOR-assoziierten Pfaden; proteomische Untersuchungen mit datenunabhängiger Akquisition (DIA) ergaben eine starke Herunterregulierung der genannten Proteine bei PAK1-Abschaltung. Actinomycin-D-Experimente bestätigten, dass PAK1 den mRNA-Abbau verhindert und so onkogene Signale verstärkt.
Pharmakologische Blockade mit dem ATP-kompetitiven Inhibitor PF3758309 (PF-309) löste raschen mRNA-Abbau aus und unterdrückte multiple onkogene Wege. In Kombination mit Oxaliplatin ergab sich ein synergistischer Effekt, der Chemoresistenz aufhob und Tumorregression in patientenderivierten Organoiden sowie in vivo-Modellen induzierte.
Die am 19. Februar 2026 in der Fachzeitschrift Genes & Diseases veröffentlichte Studie etabliert PAK1 als potenzielles therapeutisches Ziel zur Sensibilisierung von CRC-Tumoren gegenüber Standardchemotherapien. Finanziert wurde die Arbeit durch die National Natural Science Foundation of China und regionale Programme.
Die Ergebnisse basieren auf umfassenden in vitro- und präklinischen Analysen und unterstreichen die Rolle von PAK1 in der post-transkriptionellen Regulation. Sie eröffnen Perspektiven für zielgerichtete Therapien, die Resistenzmechanismen umgehen könnten. Allerdings beschränken sich die Befunde auf zelluläre und tierexperimentelle Modelle; klinische Validierung in Patientenkohorten fehlt noch. Weitere Studien sind erforderlich, um die Übertragbarkeit auf humane Tumore zu prüfen und mögliche Off-Target-Effekte von PAK1-Inhibitoren zu bewerten.
