Zebrafisch-Modell klärt Fehlalarme im SMA-Neugeborenenscreening und verhindert unnötige Therapien

Ein positives Neugeborenenscreening auf spinale Muskelatrophie (SMA) gilt als medizinischer Notfall, der eine sofortige, teure und irreversible Therapie nach sich zieht. Forscher der Universität zu Köln und der Griffith University in Australien haben nun gezeigt, dass in seltenen Fällen ein solches Ergebnis ein genetischer Fehlalarm sein kann. Funktionelle Tests im Zebrafisch-Modell ermöglichen eine schnelle Klärung und schützen betroffene Familien vor Übertherapie.

Das Team um Prof. Brunhilde Wirth (Köln) und Dr. Jean Giacomotto (Brisbane) untersuchte zwei Neugeborene – ein Mädchen aus Deutschland und einen Jungen aus Australien –, bei denen das Screening kein funktionsfähiges SMN1-Gen nachwies. SMA wird durch das Fehlen oder starke Funktionsverlust des SMN1-Gens ausgelöst; ohne frühe Behandlung drohen schwere Lähmungen oder der Tod im Säuglingsalter. Weiterführende Analysen ergaben bei beiden Kindern seltene SMN1-Varianten, deren krankheitsauslösende Wirkung bislang unbekannt war.

Im Zebrafisch-Modell, das aufgrund der hohen genetischen und physiologischen Ähnlichkeit des SMN-Gens etabliert ist, wurden die patientenspezifischen Varianten getestet. Zebrafischembryonen ohne funktionelles SMN-Gen entwickeln innerhalb weniger Tage schwere Bewegungsstörungen und sterben früh. Die Einführung der Varianten der beiden Kinder verhinderte diese Symptome vollständig – ein klarer Hinweis auf funktionelle Intaktheit. Ergänzende biochemische Analysen des SMN-Proteins und epidemiologische Daten stützten das Ergebnis.

Nach interdisziplinärer Beratung und Abwägung mit den Eltern entschieden sich die behandelnden Teams gegen eine Therapie. Beide Kinder sind inzwischen über zwei Jahre alt, entwickeln sich motorisch unauffällig und zeigen keine Anzeichen einer neuromuskulären Erkrankung. Dadurch wurden nicht nur erhebliche emotionale Belastungen für die Familien vermieden, sondern auch Therapiekosten von mehr als zwei Millionen US-Dollar pro Kind eingespart.

Die Ergebnisse unterstreichen, dass das Neugeborenenscreening Leben retten kann, aber bei unklaren genetischen Befunden eine präzise funktionelle Einordnung unerlässlich ist. Mit der Ausweitung genomischer Screenings steigt die Zahl von Varianten unklarer Signifikanz; ohne Validierung drohen Überdiagnosen und unnötige Interventionen. Zebrafischbasierte Tests bieten nach Einschätzung der Forscher ein schnelles, kostengünstiges und verlässliches Instrument, das nicht nur bei SMA, sondern auch bei anderen seltenen genetischen Erkrankungen klinische Entscheidungen unterstützen kann.

Objektive Bewertung

Die Arbeit stellt einen praxisrelevanten Fortschritt dar: Sie liefert den ersten klinisch wirksamen Beweis, dass patientenspezifische funktionelle Tests in einem Tiermodell innerhalb kurzer Zeit echte Therapieentscheidungen beeinflussen können. Die Vermeidung irreversibler Behandlungen bei zwei realen Fällen und die Kosteneinsparung sind überzeugend dokumentiert. Das Zebrafisch-Modell ist etabliert, schnell und ethisch vertretbar; es schließt eine echte Lücke zwischen genetischem Befund und klinischer Relevanz.

Kritisch anzumerken ist, dass es sich um Einzelfallberichte handelt – die Generalisierbarkeit auf andere Varianten oder größere Kohorten muss noch gezeigt werden. Die Methode erfordert spezialisierte Labore und Expertise, was eine flächendeckende Implementierung erschweren könnte. Zudem bleibt die Sensitivität und Spezifität solcher Tests bei sehr seltenen Varianten zu validieren. Dennoch: Die Studie stärkt die Forderung nach funktionaler Validierung bei unklaren Screening-Ergebnissen und könnte Übertherapien in der Präzisionsmedizin reduzieren. Sie unterstreicht zugleich die Bedeutung interdisziplinärer Zusammenarbeit zwischen Humangenetik, Neuropädiatrie und Modellorganismenforschung.

Originalartikel

• „SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions“ – American Journal of Human Genetics, DOI: 10.1016/j.ajhg.2026.01.012
• „Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA“ – EMBO Molecular Medicine, DOI: 10.1038/s44321-025-00355-8