In einem wichtigen Schritt hin zu wirksameren Gentherapien für Hirnerkrankungen haben Forscher des Broad Institute of MIT und Harvard ein Vehikel zur Genübertragung entwickelt, das ein menschliches Protein nutzt, um die Blut-Hirn-Schranke effizient zu überwinden und ein krankheitsrelevantes Gen zu übertragen das Gehirn von Mäusen, das das menschliche Protein exprimiert. Da das Vehikel an ein gut untersuchtes Protein in der Blut-Hirn-Schranke bindet, haben die Wissenschaftler gute Chancen, bei Patienten zu wirken.
Die Gentherapie könnte möglicherweise eine Reihe schwerer genetischer Hirnerkrankungen behandeln, für die es derzeit keine Heilung und nur wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt. Doch die von der FDA zugelassenen Formen des am häufigsten verwendeten Vehikels zur Verpackung und Abgabe dieser Therapien an Zielzellen, der Adeno-assoziierten Viren (AAVs), sind nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke in hohen Konzentrationen effizient zu überwinden und therapeutische Ladung abzugeben. Die enorme Herausforderung, Therapien über diese Barriere – eine hochselektive Membran, die das Blut vom Gehirn trennt – zu bringen, hat die Entwicklung sichererer und wirksamerer Gentherapien für Hirnerkrankungen jahrzehntelang behindert.
Jetzt haben Forscher im Labor von Ben Deverman , einem Institutswissenschaftler und leitenden Direktor für Vektortechnik am Broad, das erste veröffentlichte AAV entwickelt, das auf ein menschliches Protein abzielt, um das Gehirn humanisierter Mäuse zu erreichen. Das AAV bindet an den menschlichen Transferrinrezeptor, der beim Menschen stark in der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. In einer neuen, in Science veröffentlichten Studie zeigte das Team, dass ihr AAV, wenn es in den Blutkreislauf von Mäusen injiziert wird, die einen humanisierten Transferrinrezeptor exprimieren, in viel höheren Mengen in das Gehirn gelangt als das AAV, das in einer von der FDA zugelassenen Gentherapie verwendet wird das Zentralnervensystem, AAV9. Es erreichte auch einen großen Teil wichtiger Arten von Gehirnzellen, darunter Neuronen und Astrozyten. Die Forscher zeigten dann, dass ihr AAV Kopien des GBA1- Gens, das mit der Gaucher-Krankheit, der Lewy-Körperchen-Demenz und der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird, an einen großen Teil der Zellen im gesamten Gehirn abgeben kann.
Die Wissenschaftler fügen hinzu, dass ihr neues AAV eine bessere Option zur Behandlung von neurologischen Entwicklungsstörungen sein könnte, die durch Mutationen in einem einzelnen Gen wie dem Rett-Syndrom oder dem SHANK3-Mangel verursacht werden; lysosomale Speicherkrankheiten wie GBA1- Mangel; und neurodegenerative Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit, die Prionenkrankheit, die Friedreich-Ataxie sowie Einzelgenformen von ALS und Parkinson-Krankheit.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8386
