Wenn wir essen, wandelt unser Körper überschüssige Kalorien, insbesondere aus Kohlenhydraten, Zucker, Fetten und Alkohol, in Moleküle um, die als „Triglyceride“ bezeichnet werden. Triglyceride sind eine Form von Fett oder „Lipiden“, die der Körper in seinen Fettzellen als Energiereserve für die Zeit zwischen den Mahlzeiten speichert.
Wie wir alle wissen, kann ein Überschuss an Fett im Körper jedoch gefährlich sein und zu einer Erkrankung führen, die als „Hypertriglyceridämie“ („übermäßige Triglyceride im Blut“) bezeichnet wird und das Risiko für Herzerkrankungen, Schlaganfälle und Pankreatitis erheblich erhöht. Aus diesem Grund wird allgemein empfohlen, sich für einen gesunden Lebensstil in Bezug auf Ernährung und Bewegung zu entscheiden, während besonders schwere Fälle eine medikamentöse Behandlung erfordern.
Rezeptor herunterregulieren
Die Kontrolle der Blutfette hängt von einem sorgfältigen Gleichgewicht ab. Die Leber und der Darm geben Fettpartikel in den Blutkreislauf ab, während Enzyme diese abbauen und entfernen. Wenn die Fettproduktion die Ausscheidung übersteigt, sammeln sich Triglyceride an und bereiten den Boden für Stoffwechselerkrankungen wie Dyslipidämie, akute Pankreatitis und metabolische Funktionsstörungen in Verbindung mit einer steatotischen Lebererkrankung (MASLD).
Einer der Hauptschalter in diesem System ist ein Protein namens Liver X Receptor (LXR), das mehrere Gene steuert, die an der Bildung und Verarbeitung von Fetten beteiligt sind.
Wenn LXR aktiv ist, steigen Triglyceride und Cholesterin tendenziell an. Eine medikamentöse Herabsetzung scheint vielversprechend, aber da LXR auch an schützenden Cholesterinwegen an anderen Stellen im Körper beteiligt ist, könnte eine vollständige Blockierung mehr Schaden als Nutzen bringen. Dieses Dilemma hat die Forschung jahrelang zurückgehalten.
Ein Medikament, das speziell auf LXR in der Leber abzielt
Nun haben Wissenschaftler unter der Leitung von Johan Auwerx von der EPFL und Mani Subramanian von OrsoBio dieses Problem mit einem oral verabreichten Wirkstoff angegangen, der die Aktivität von LXR speziell in Leber und Darm unterdrücken kann, um die Triglyceride zu senken, ohne die schützenden Cholesterinwege des Körpers zu stören.
Die Verbindung TLC-2716 ist ein sogenannter „inverser Agonist” für LXR. Im Gegensatz zu einem „Blocker” („Antagonist”), der lediglich die Aktivierung eines Rezeptors verhindert, bewirkt ein „inverser Agonist”, dass der Rezeptor das Gegenteil dessen signalisiert, was er normalerweise tun würde.
Die in Nature Medicine veröffentlichte Studie ist die erste dieser Art, die an Menschen getestet wurde.
Kombination genetischer Datensätze zur Ermittlung der richtigen Rezeptorvariante
Die Wissenschaftler begannen mit der Analyse großer humangenetischer Datensätze, um festzustellen, welche LXR-Variante mit Biomarkern für erhöhte Triglyceridwerte im Blut in Zusammenhang steht. Die Daten wiesen auf genetische Varianten innerhalb von LXR? hin, das in der Leber stark exprimiert wird.
Dies wurde durch „Mendelsche Randomisierung“ weiter bestätigt, eine leistungsstarke Methode, mit der kausale Zusammenhänge zwischen Genexpression und Ergebnissen ermittelt werden können. In diesem Fall bestätigte sie einen kausalen Zusammenhang zwischen LXR? und Stoffwechselstörungen: Eine höhere LXR?-Expression kann zu einem Anstieg der Triglyceride führen.
Die Ergebnisse trugen dazu bei, TLC-2716 als wirksamen Wirkstoff für Tests gegen LXR? auszuwählen.
Testen des Wirkstoffs
Die Studie wurde dann vom Computer ins Labor verlegt. In Nagetiermodellen für Stoffwechselerkrankungen senkten TLC-2716 und ein verwandter Wirkstoff die Triglyceride und das Cholesterin im Blut und reduzierten die Fettansammlung in der Leber. Gleichzeitig zeigten Experimente mit menschlichen Leberorganoiden (im Labor gezüchtete Miniaturmodelle von erkranktem Lebergewebe) denselben Trend mit weniger Lipidansammlung und geringerer Entzündung und Fibrose.
Als Nächstes ging es um die Sicherheit. Toxikologische Studien an Mäusen und nicht-menschlichen Primaten in Kombination mit pharmakokinetischen Analysen zeigten, dass TLC-2716 größtenteils in der Leber und im Darm verbleibt. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da es die Exposition gegenüber anderen Geweben begrenzt, in denen eine Hemmung von LXR riskant sein könnte, und somit das Hauptproblem bei der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit hohen Triglyceridwerten im Körper angeht.
Die klinische Studie
Die Laborergebnisse bildeten die Grundlage für eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1-Studie an gesunden Erwachsenen. Die Teilnehmer erhielten 14 Tage lang TLC-2716 als Einzeldosis pro Tag. Die Studie konzentrierte sich zunächst auf die Sicherheit und Verträglichkeit, und die Autoren berichten, dass das Medikament diese primären Endpunkte erreicht hat.
Aber selbst diese kurze Studie zeigte deutliche Effekte: Teilnehmer, die höhere Dosen von TLC-2716 erhielten, zeigten einen deutlichen Rückgang der Triglyceride sowie des Restcholesterins. Bei den höchsten Dosen von TLC-2716 (12 mg) sanken die Triglyceride um bis zu 38,5 %, während das postprandiale („nach dem Essen“) Restcholesterin um bis zu 61 % sank. Dies geschah, obwohl die Teilnehmer mit relativ normalen Lipidwerten begannen und keine anderen lipidsenkenden Medikamente einnahmen.
Die Behandlung beschleunigte auch die Triglycerid-Clearance, indem sie die Aktivität von zwei Proteinen reduzierte, die diese normalerweise verlangsamen, nämlich ApoC3 und ANGPTL3. Gleichzeitig wurden in der Studie keine Verringerungen der Expression der Gene ABCA1 und ABCG1 in den Blutzellen festgestellt, die hier als Marker für den umgekehrten Cholesterintransport verwendet wurden.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die selektive Reduzierung der LXR-Aktivität in Leber und Darm durch TLC-2716 einen neuen Weg bieten könnte, um hohe Triglyceridwerte und damit verbundene Stoffwechselstörungen zu bekämpfen, der andere Ansätze ergänzt. Die Phase-1-Daten sprechen für weitere klinische Tests in Phase-2-Studien, unter anderem bei Menschen mit Hypertriglyceridämie und MASLD. Es sind zwar noch größere Studien erforderlich, aber vorerst hat das Konzept seine erste Prinzipbeweisung am Menschen gefunden.
Die toxikologische Studie an Nicht-Primaten wurde bei Medicilon (https://medicilon.com) durchgeführt. Die Tiere stammten von Guangzhou Xiangguan Biotech Co., Ltd.
Weitere Mitwirkende
- Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
- WM Therapeutics
- Universität Auckland
- Universität Osaka
FinanzierungEPFLNational Institutes of Health (NIH)Japanische Agentur für medizinische Forschung und EntwicklungJapanische Initiative für internationale Spitzenforschungszentren (WPI)OrsoBio
