Ein Forschungsteam der Medizinischen Universität Wien hat einen neuen Ansatz zur Behandlung einer besonders häufigen und schwer behandelbaren Form von Lungenkrebs entdeckt. Die Studie zeigt, dass eine Kombination zweier gut untersuchter Wirkstoffklassen – ERBB-Inhibitoren und Aurora-Kinase-Inhibitoren – bei KRAS-mutierten Lungenadenokarzinomen deutlich wirksamer ist als bisherige Therapien. Die in der Fachzeitschrift „npj Precision Oncology“ veröffentlichte Studie eröffnet einen neuen und vielversprechenden Weg für Patienten, denen derzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.
KRAS-Mutationen treten bei etwa einem Drittel aller Lungenadenokarzinome auf und betreffen hauptsächlich Raucher. Obwohl zielgerichtete Medikamente wie der KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib mittlerweile verfügbar sind, ist der Behandlungserfolg oft nur von kurzer Dauer. Viele Tumoren entwickeln innerhalb weniger Monate Resistenzen durch die Aktivierung alternativer Signalwege – eine Besonderheit, die das Forschungsteam um Iris Uras Jodl (Zentrum für Physiologie und Pharmakologie, MedUni Wien) zu der neu identifizierten therapeutischen Perspektive führte.
„Obwohl KRAS-mutierte Tumoren alternative Signalwege nutzen, um Therapien zu umgehen, bleiben sie für ihr Überleben und Wachstum auf bestimmte Moleküle – ERBB-Rezeptoren und Aurora-Kinasen – angewiesen. Genau diese Abhängigkeit stellt eine Schwachstelle dar, die therapeutisch genutzt werden kann“, fasst Iris Uras Jodl die Kernaussage der Studie zusammen. Aurora-Kinasen steuern zentrale Prozesse der Zellteilung, während ERBB-Rezeptoren Wachstumsreize von außerhalb der Zelle weiterleiten. Gemeinsam sichern diese Systeme das Überleben von Krebszellen – selbst wenn KRAS bereits durch eine Therapie blockiert ist.
Die Kombination ist auch bei resistenten Tumoren wirksam
. Basierend auf dieser Entdeckung führten die Forscher ein umfassendes Screening nach Wirkstoffen durch, die die alternativen Signalwege spezifisch hemmen können. Sie fanden heraus, dass der Pan-ERBB-Inhibitor Afatinib besonders wirksam ist, wenn er mit einem Aurora-Kinase-Inhibitor kombiniert wird. In Zell- und Mausmodellen führte die Kombination zu vermehrtem programmiertem Zelltod (Apoptose), blockierte die Zellteilung und verhinderte die Aktivierung von Signalwegen, über die Tumoren andernfalls Resistenzen entwickeln. Besonders bemerkenswert ist, dass sich die Kombination auch bei Tumoren als wirksam erwies, die bereits Resistenzen gegen Afatinib oder Sotorasib entwickelt hatten. Die gleichzeitige Blockade der ERBB- und Aurora-Kinase-Signale verhinderte das Überleben der Krebszellen und eliminierte resistente Zellklone vollständig.
„Die von uns entdeckte Wirkstoffkombination eröffnet vielversprechende neue Therapieperspektiven. Da Afatinib bereits verfügbar ist und Aurora-Kinase-Inhibitoren sich bereits in klinischen Studien befinden, könnte der Weg zur Anwendung relativ kurz sein“, sagte Iris Uras Jodl im Vorfeld weiterer, detaillierterer Studien.
DOI: 10.1038/s41698-025-01242-8
