Forscher entdecken geschlechtsspezifische Hochregulierung der Knochenmorphogenetischen Protein-Signalübertragung hemmt die Neurogenese bei Alzheimer.
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung, die vorwiegend ältere Erwachsene betrifft. Neben dem Alter zeigen sich auch geschlechtsspezifische Unterschiede, wobei Frauen ein höheres Risiko tragen. Der Ursprung dieser Unterschiede ist jedoch noch unbekannt. Knochenmorphogenetische Proteine ??(BMPs) spielen zwar eine wichtige Rolle bei der Neurogenese im Erwachsenenalter, ihre Funktion bei AD ist jedoch noch unklar. Um dies zu klären, untersuchten Forscher geschlechtsspezifische Unterschiede und die Rolle der BMP-Signalübertragung bei der Neurogenese in AD-Mausmodellen und entdeckten dabei neue therapeutische Zielstrukturen.
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der Hauptursachen für Demenz und ist durch fortschreitende Neurodegeneration gekennzeichnet, die typischerweise ab dem 65. Lebensjahr beginnt. Die weltweite Inzidenz von AD wird in den kommenden Jahrzehnten voraussichtlich steigen und stellt das öffentliche Gesundheitssystem, Familien, Pflegekräfte und sozioökonomische Strukturen vor erhebliche Herausforderungen. Derzeit gibt es keine Heilung für AD. Obwohl das Alter der größte Risikofaktor für Alzheimer ist, zeigen Studien auch, dass mehr Frauen als Männer an Alzheimer leiden, insbesondere Frauen über 85 Jahre. Die zugrundeliegenden biologischen Mechanismen dieser geschlechtsspezifischen Unterschiede sind jedoch noch weitgehend unerforscht.
Alzheimer-Patienten weisen eine beeinträchtigte Neurogenese auf. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass erhöhte Konzentrationen von Knochenmorphogenetischen Proteinen (BMPs), wie beispielsweise BMP6, im Gehirn von Alzheimer-Patienten und in Alzheimer-Mausmodellen mit dieser beeinträchtigten Neurogenese zusammenhängen. BMPs sind essenziell für die Musterbildung, Entwicklung und Funktion des zentralen Nervensystems. Trotz zunehmender Hinweise auf die Beteiligung von BMPs ist weiterhin unklar, wie genau die BMP-Signalgebung Alzheimer beeinflusst.
Um diese Wissenslücken zu schließen, untersuchte ein Forschungsteam unter der Leitung von Xingyu Su, Doktorand am Department für Lebenswissenschaften und Medizinische Biowissenschaften der Fakultät für Naturwissenschaften und Ingenieurwesen der Waseda-Universität in Japan, die Rolle der BMP-Signalgebung bei neurogenen Beeinträchtigungen und geschlechtsspezifischen Unterschieden in Alzheimer-Mausmodellen. Zum Team gehörten Dr. Rina Takayanagi, Dr. Hiroki Maeda und Dr. Toshio Ohshima von der Waseda-Universität sowie Dr. Takaomi C. Saido vom RIKEN Center for Brain Science in Japan. Die Studie wurde am 12. Dezember 2025 in Band 16 der Fachzeitschrift „Biology of Sex Differences “ veröffentlicht . „Die Alzheimer-Krankheit betrifft Frauen überproportional häufig, und sie weisen zudem einen stärkeren kognitiven Abbau auf als Männer. Wir wollten die Ursachen dieser Unterschiede untersuchen. Aus wissenschaftlicher Sicht ist die genaue Aufklärung der Rolle der BMP-Signalübertragung wichtig, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren. Daher waren sowohl wissenschaftliche als auch gesellschaftliche Erwägungen die Motivation für unsere Studie“, so Su. Die Forscher etablierten zwei Alzheimer-Mausmodelle: ein 6 Monate altes Amyloid-Vorläuferprotein (APP)-Mausmodell und ein 24-Monats-Mausmodell mit erhöhtem Amyloid-Vorläuferprotein (APP) -Spiegel.
NL-GFTransgene Mäuse, die die humanisierte Amyloid-? (A?)-Sequenz mit drei AD-Mutationen tragen, und alters- und geschlechtsgleiche C57BL/6J-Mäuse, sogenannte Wildtyp-Mäuse (WT), wurden untersucht. Die BMP-Expression im Hippocampus wurde mittels quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (qPCR) bestimmt, während die Proliferation neuronaler Stammzellen durch Immunfluoreszenzfärbung analysiert wurde
.NL-GFMäuse und mit A? injizierte Mäuse zeigten eine beeinträchtigte Neurogenese im Gehirn. Zusätzlich war in beiden Mausmodellen die Expression von BMP4, BMP6 und BMP7 im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen signifikant erhöht. Bemerkenswerterweise wurden deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede nur im APP gefunden.NL-GFBei Mäusen zeigten weibliche Mäuse eine stärkere Beeinträchtigung der Neurogenese und eine höhere BMP-Expression als männliche. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung des BMP-Signalwegs mit der beeinträchtigten Neurogenese bei Alzheimer in Zusammenhang stehen könnte.
Um den Zusammenhang zwischen BMP-Signalweg und beeinträchtigter Neurogenese weiter zu untersuchen, behandelten die Forscher weibliche APP-Mäuse.NL-GFMäusen wurde ein pharmakologischer BMP-Inhibitor verabreicht. Die Behandlung linderte die neurogene Beeinträchtigung dieser Mäuse effektiv und stellte die Neurogenese sogar auf ein Niveau wieder her, das mit dem der Wildtyp-Kontrollmäuse vergleichbar war.
Die Forscher führten außerdem In-vitro -Experimente mit Neuro2a-Zellen durch, um den Ursprung der beobachteten geschlechtsspezifischen Unterschiede zu verstehen. Neuro2a ist eine Maus-Neuroblasten-Zelllinie, die sich zu neuronalen Zellen differenzieren kann und bekanntermaßen Östrogenrezeptoren exprimiert. Interessanterweise stellte das Team fest, dass die Stimulation dieser Zellen mit Östrogen den BMP6-Spiegel deutlich erhöhte. Dies liefert einen möglichen Mechanismus, der die Geschlechtsunterschiede bei Alzheimer erklären könnte.
