Ein Forschungsteam der Korea University hat entdeckt, dass Pitavastatin, ein etabliertes Lipidsenkungsmittel, das anti-apoptotische Protein Mcl-1 direkt hemmt. Dieses Protein ist ein zentraler Überlebensfaktor für therapieresistente triple-negative Brustkrebszellen (TNBC). Pitavastatin eliminiert krebsstammzellähnliche Zellen, unterdrückt Metastasen und stellt die Sensitivität gegenüber Paclitaxel wieder her. Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Repurposing-Strategie für diese aggressive Krebsform hin.
Hintergrund zu triple-negativem Brustkrebs
Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine der aggressivsten Brustkrebsformen. Er fehlt Rezeptoren für Östrogen, Progesteron und HER2, weshalb zielgerichtete Therapien nicht greifen. Die Behandlung basiert hauptsächlich auf zytotoxischer Chemotherapie wie Paclitaxel. Viele Patientinnen sprechen anfangs an, erleiden jedoch schnelle Rezidive durch krebsstammzellähnliche Zellen, die Chemotherapie überleben und Metastasen bilden. Mcl-1 spielt eine Schlüsselrolle bei der Apoptoseresistenz, Stammzellcharakteristika und Therapieresistenz.
Wirkmechanismus von Pitavastatin
Molekulare Docking-Simulationen und biophysikalische Assays zeigten, dass Pitavastatin spezifisch an die BH3-Bindungsstelle von Mcl-1 bindet. Dies destabilisiert das Protein, löst mitochondriale Dysfunktion aus und führt zu reaktiven Sauerstoffspezies, Membranzerstörung, Cytochrom-c-Freisetzung und Aktivierung apoptotischer Pfade. Pitavastatin reduzierte Stammzellmarker wie ALDH1-Aktivität, CD44high/CD24low- und CD24high/CD49high-Populationen sowie Mammosphärenbildung. Die Effekte zeigten sich auch in patientenabgeleiteten TNBC-Organoiden.
In Mausmodellen mit stammzellähnlichen Allografts hemmte Pitavastatin Tumorwachstum, Angiogenese und Lungenmetastasen ohne Organtoxizität oder Gewichtsverlust. Tumorgewebe wies reduzierte Proliferation (Ki-67) und erhöhte Apoptose auf. Zirkulierende Metastase-Mediatoren wie MMP-2, MMP-9 und VEGF sanken.
Paclitaxel-resistente TNBC-Zellen mit erhöhtem Mcl-1, MDR1/P-gp und JAK2–STAT3-Signalweg blieben empfindlich gegenüber Pitavastatin. Das Medikament senkte Mcl-1 und Bcl-2, reduzierte P-gp-Expression, unterdrückte STAT3-Aktivierung und stellte mitochondriale Apoptose wieder her. In resistenten Mammosphären eliminierte es Stammzellfrequenz und verhinderte metastatische Kolonisation. Kombination mit Paclitaxel wirkte synergistisch in Organoiden.
Kontext und klinische Perspektive
Die Studie unterstreicht das Potenzial der Drug Repurposing: Ein bewährtes, sicheres Kardiovaskulär-Medikament zeigt starke antitumorale und antimetastatische Wirkung bei hochletaler TNBC. Der direkte Mcl-1-Mechanismus und das bekannte Sicherheitsprofil erleichtern eine schnelle Translation in klinische Studien. Pitavastatin könnte besonders bei Mcl-1-überexprimierenden oder chemotherapieresistenten Fällen helfen.
Zugehörige Publikation: Seo et al. (2025). Pitavastatin is a novel Mcl-1 inhibitor that overcomes paclitaxel resistance in triple-negative breast cancer. Experimental Hematology & Oncology, 14:125. DOI: 10.1186/s40164-025-00716-6.
