Ein Forschungsteam von Insilico Medicine hat mit seiner KI-Plattform Chemistry42 einen neuartigen PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) namens D16-M1P2 entwickelt, der das Krebsziel PKMYT1 sowohl abbaut als auch hemmt. Die Studie, veröffentlicht in Nature Communications, zeigt, dass das Molekül in präklinischen Tests eine hohe Selektivität und starke antitumorale Wirkung aufweist und nun in die Vor-Kandidaten-Validierungsphase eintritt.
PKMYT1 reguliert den Zellzyklus und ist durch synthetische Letalität ein vielversprechendes Ziel für Krebsarten mit Mutationen wie CCNE1-Amplifikation oder Defekten in FBXW7 und PPP2R1A. Bisherige Inhibitoren scheitern jedoch an mangelnder Diversität, Selektivität und Resistenzentwicklung, insbesondere bei nicht-katalytischen Funktionen wie der Stabilisierung von ?-Catenin. Der PROTAC D16-M1P2 überwindet diese Hürden durch einen dualen Mechanismus: Er induziert den Abbau von PKMYT1 über das Ubiquitin-Proteasom-System und hemmt gleichzeitig die Kinase-Aktivität, was zu anhaltenden Effekten führt – selbst 24 Stunden nach Absetzen.
Der Entwicklungsprozess begann mit der KI-gestützten Generierung von 2.023 neuen PKMYT1-Inhibitoren, aus denen ein Kandidat mit exzellenter Selektivität (nur 4 von 403 getesteten Kinasen inhibiert) ausgewählt und optimiert wurde. Anschließend wurde ein 3D-Modell des PKMYT1-PROTAC-CRBN-Komplexes erstellt, um Linker zu optimieren. Präklinische Studien zeigten starke antiproliferative Wirkung in Xenograft-Modellen, gute orale Bioverfügbarkeit und überlegene Pharmakodynamik im Vergleich zu konventionellen Inhibitoren.
Die Arbeit unterstreicht die Stärke von Insilicos KI-Plattform bei der Gestaltung komplexer Multi-Komponenten-Moleküle und ebnet den Weg für Therapien gegen resistente Krebszellen. Insilico, ein KI-getriebenes Biotech-Unternehmen, hat mit dieser Publikation seine sechste Arbeit in Nature-Portfolio-Journals seit 2024 erreicht und zählt zu den Top 100 globalen Unternehmen im Nature Index für Biowissenschaften.
