Kinase-Inhibitoren gehören zu den wichtigsten Krebsmedikamenten – sie blockieren Enzyme, die unkontrolliertes Zellwachstum antreiben. Eine neue Studie von CeMM und AITHYRA (beide Österreichische Akademie der Wissenschaften) sowie dem IRB Barcelona zeigt nun: Viele dieser Wirkstoffe können weit mehr als nur blockieren – sie beschleunigen auch den Abbau der Zielproteine. Die Ergebnisse, veröffentlicht in „Nature“, machen diese Inhibitoren zu vielversprechenden Werkzeugen für den gezielten Proteinabbau, einem der dynamischsten Felder der modernen Wirkstoffforschung.
Die Forschenden testeten 1.570 Inhibitoren an 98 Kinasen in Zellkulturen. Ergebnis: 232 Wirkstoffe senkten die Konzentration mindestens einer Kinase, insgesamt 66 Kinasen waren betroffen. Manche Inhibitoren lösten den Abbau innerhalb weniger Minuten aus.
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Der Mechanismus ist vielfältig: Teilweise verhindern die Inhibitoren die Bindung schützender Begleitproteine (HSP90), teilweise versetzen sie die Kinase in instabile Zustände – etwa durch veränderte Aktivität, Zellort oder Aggregatbildung –, die das zelluläre Qualitätskontrollsystem als „defekt“ erkennt und abbaut. Drei detailliert untersuchte Beispiele (LYN, BLK, RIPK2) zeigen jeweils unterschiedliche Auslöser, aber ein gemeinsames Prinzip: Der Inhibitor aktiviert körpereigene Abbauwege.
„Inhibitoren sind nicht nur Schalter, sondern können Proteine auch aktiv aus der Zelle entfernen“, erklärt Studienleiter Georg Winter (AITHYRA/CeMM). Dies erweitert ihr therapeutisches Potenzial erheblich und könnte erklären, warum manche Kinase-Inhibitoren in der Klinik stärker wirken als erwartet.
Die Erkenntnis ist besonders interessant für die Entwicklung neuer „Degrader“-Wirkstoffe (PROTACs, Molecular Glues), die gezielt krankmachende Proteine abbauen sollen. Viele bereits zugelassene Kinase-Inhibitoren scheinen diesen Effekt als „kostenlosen Bonus“ mitzubringen – ein Fundus, der nun systematisch erschlossen werden kann.
Originalpublikation:
DOI: 10.1038/s41586-025-09763-9
