Wissenschaftler von City of Hope®, einer der größten und fortschrittlichsten Organisationen für Krebsforschung und -behandlung in den USA und einem führenden Forschungszentrum für Diabetes und andere lebensbedrohliche Krankheiten, haben ein Gen namens SMOC1 entdeckt, das eine überraschende Rolle bei der Entwicklung von Typ-2-Diabetes (T2D) spielt, indem es Pankreaszellen, die normalerweise Insulin produzieren, in solche umwandelt, die den Blutzucker erhöhen.
Die in Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse identifizieren ein wichtiges neues therapeutisches Ziel für Typ-2-Diabetes und erklären, warum die Zahl der insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse im Verlauf der Krankheit häufig abnimmt.
Pankreasinseln sind Zellhaufen, die Hormone produzieren und in den Blutkreislauf abgeben. Betazellen produzieren Insulin, das den Blutzucker senkt, und Alphazellen produzieren Glukagon, das den Blutzucker erhöht. Die Aufrechterhaltung dieses hormonellen Gleichgewichts ist entscheidend für die Regulierung eines normalen Blutzuckerspiegels. Bei Typ-2-Diabetes funktionieren einige Betazellen nicht richtig, vergessen ihre zugewiesene Aufgabe und verlieren ihre einzigartigen Eigenschaften. Sie verhalten sich eher wie Alphazellen und produzieren Glukagon anstelle von Insulin, was zu einer Fehlregulation des Blutzuckerspiegels führt.
Um zu entschlüsseln, warum Betazellen bei Typ-2-Diabetes eine Identitätskrise erleiden, analysierten Wissenschaftler von City of Hope mithilfe fortschrittlicher RNA-Sequenzierungstechniken einzelne Inselzellen von 26 Personen – die Hälfte davon mit und die andere Hälfte ohne Typ-2-Diabetes. Die Forscher sortierten die Zellen in präzise Untergruppen und kartierten, wie sich ein Zelltyp im Laufe der Zeit in einen anderen verwandelte.
Das Team entdeckte fünf verschiedene Arten von Inselzellen, jede mit ihrer eigenen Flugbahn und genetischen Signatur.
„Bei gesunden Menschen können Inselzellen in verschiedene Richtungen reifen – manche entwickeln sich eher zu Alphazellen, andere zu Betazellen“, sagte der Hauptautor der Studie, Dr. Adolfo Garcia-Ocaña , Inhaber des Ruth B. und Robert K. Lanman-Lehrstuhls für Genregulation und Arzneimittelforschung am City of Hope und Leiter der? Abteilung für Molekulare und Zelluläre Endokrinologie . „Bei Typ-2-Diabetes gibt es jedoch nur eine Richtung: Betazellen beginnen, Alphazellen zu imitieren. Diese Entwicklung könnte erklären, warum bei Menschen mit dieser Krankheit der Insulinspiegel sinkt und der Glukagonspiegel steigt.“
In gesunden Inselzellen folgen einige Zellen verzweigten Bahnen, die zur Reifung als Alpha- oder Betazellen führen können, was auf eine Flexibilität der Zellidentität hindeutet. In diabetischen Inselzellen ging diese Flexibilität jedoch verloren; Betazellen wandelten sich nur noch in Alphazellen um.
Die Forscher identifizierten außerdem sogenannte AB-Zellen, die sowohl Insulin als auch Glucagon produzieren. Diese ungewöhnliche Entdeckung lässt darauf schließen, dass sich diese Zellen entweder zu Alpha- oder Beta-Zellen entwickeln können.
Unter den zehn Genen, die in Zellen, die sich von der Beta- zur Alpha-Identität transformieren, eine gleichbleibende Aktivität zeigten, ragte SMOC1 als zentraler Akteur heraus. Das von ihm produzierte Protein blieb jedoch nicht dort, wo es hingehörte.
„Normalerweise ist SMOC1 in den Alphazellen gesunder Menschen aktiv“, erklärte der Co-Autor Geming Lu, MD, Assistant Research Professor. „Aber wir haben festgestellt, dass es auch in den Betazellen diabetischer Menschen auftaucht. Dort hätte es nicht sein dürfen.“
SMOC1-Aktivität an der falschen Stelle führte zu unerwünschten Folgen: Die Insulinproduktion sank, die Aktivität der Gene, die die Identität der Betazellen bestimmen, kam zum Stillstand, und die Betazellen zeigten typische Marker für unreife oder Alphazellen. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die SMOC1-Expression in den Betazellen den Insulinspiegel senkt, was zu einem höheren Blutzuckerspiegel führt, und bieten Wissenschaftlern ein besseres Verständnis des Verlaufs von Typ-2-Diabetes.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass SMOC1 die Funktionsstörung der Betazellen und die Verschiebung der Zellen in einen alphazellähnlichen Zustand verursacht“, sagte Dr. Garcia-Ocaña. „Dies hilft zu erklären, warum bei Menschen mit Typ-2-Diabetes der Insulinspiegel sinkt und der Glukagonspiegel steigt.“
