Eine bahnbrechende Studie, veröffentlicht in Nature Genetics am 5. September 2025, zeigt, dass genetische Varianten, die die Stabilität von messenger RNA (mRNA) beeinflussen, eine entscheidende Rolle bei komplexen Merkmalen und Krankheitsrisiken spielen. Die von Elaine Huang, Ting Fu und Xinshu Xiao geleitete Forschung identifizierte über 5.000 sogenannte allele-spezifische RNA-Stabilitätsvarianten (asRS) in 665 Genen, die in elf menschlichen Zelllinien untersucht wurden. Diese Erkenntnisse beleuchten einen bisher wenig beachteten Mechanismus, der genetische Variationen mit Krankheiten wie Immunerkrankungen verknüpft.
„Die Stabilität von mRNA ist ein kritischer, aber unterstudierter Mechanismus, der genetische Variationen mit Krankheiten verbindet“, schreiben die Autoren im Abstract der Studie. Mit Hilfe von metabolischen Markierungsdaten (Bru/BruChase-seq) und einem neuen bioinformatischen Werkzeug, RNAtracker, konnten die Forscher Gene in zwei Kategorien einteilen: solche mit allele-spezifischer RNA-Stabilität (asRS) und solche mit allele-spezifischer Transkription. Die identifizierten asRS-Varianten überschneiden sich direkt mit konservierten microRNA-Zielregionen und allele-spezifischen Bindungsstellen von RNA-bindenden Proteinen, was die Mechanismen aufzeigt, durch die die RNA-Stabilität reguliert wird.
Die Forscher nutzten zudem einen massiv parallelen Screen (MapUTR), um Varianten zu identifizieren, die die post-transkriptionelle mRNA-Menge beeinflussen, sowie CRISPR-Prime-Editing-Ansätze, um kausale asRS-Varianten zu bestätigen. „Bemerkenswerterweise waren asRS-Gene signifikant in zahlreichen immunbezogenen Signalwegen angereichert und tragen zum Risiko mehrerer Immunerkrankungen bei“, heißt es in der Studie. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Regulation der RNA-Stabilität eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen spielt.
Die Studie stützt sich auf umfangreiche Datensätze, darunter Bru-seq/BruChase-seq-Daten von 16 menschlichen Zelllinien, die vom ENCODE-Datenportal bezogen wurden, sowie GWAS-Daten aus dem GWAS-Katalog. Die Forscher verwendeten eine Reihe von bioinformatischen Tools wie RNAtracker, STAR, PLINK und MPRAnalyze, um die Daten zu analysieren. Der Code für die Analysen ist auf GitHub und Zenodo öffentlich zugänglich.
Die Ergebnisse könnten weitreichende Implikationen für die personalisierte Medizin haben, da sie zeigen, wie genetische Varianten über die RNA-Stabilität die Genexpression beeinflussen und Krankheitsrisiken erhöhen. „Diese Arbeit unterstreicht die RNA-Stabilität als einen kritischen Mechanismus, der die Verbindung zwischen genetischer Variation und Krankheit beleuchtet“, schließen die Autoren.
Quelle: Elaine Huang, Ting Fu, Xinshu Xiao et al., „Genetic variants affecting RNA stability influence complex traits and disease risk“, Nature Genetics, 5. September 2025, https://www.nature.com/articles/s41588-025-02303-x.
