Prostatakrebs bleibt eine globale gesundheitliche Herausforderung und ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung bei Männern. Während Erkrankungen im Frühstadium effektiv behandelt werden können, stellen fortgeschrittene Formen – insbesondere metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) – erhebliche therapeutische Hürden dar. Immer mehr Hinweise betonen die zentrale Rolle von SOX-Transkriptionsfaktoren , wobei SOX2 sich als zentraler Treiber für Tumorwachstum, -ausbreitung und Therapieresistenz herausgestellt hat.
SOX2 ist eng mit dem Schicksal von Krebsstamm-/Progenitorzellen verknüpft und beeinflusst Prozesse wie Zellproliferation , Apoptoseresistenz und epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) , die Invasion und Metastasierung fördern. Erhöhte SOX2-Werte werden häufig bei aggressiven Tumoren beobachtet und sind mit einer schlechten Prognose verbunden . Seine Aktivität umfasst auch die Gestaltung der Plastizität der Tumorlinie , wodurch Krebszellen sich anpassen und unter therapeutischem Druck überleben können. Diese Anpassungsfähigkeit erleichtert oft die Transformation in neuroendokrines Prostatakarzinom (NEPC) , eine aggressive Variante mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten.
Auf molekularer Ebene ist SOX2 Teil eines komplexen regulatorischen Netzwerks und interagiert mit wichtigen Transkriptionsfaktoren, nicht-kodierenden RNAs und epigenetischen Modifikationen . Es ist zudem ein entscheidender Knotenpunkt in mehreren Signalwegen, darunter PI3K/AKT , Hedgehog , Wnt/?-Catenin und TGF-? , die gemeinsam die Eigenschaften von Krebsstammzellen aufrechterhalten und das Fortschreiten der Krankheit vorantreiben. Wichtig ist, dass an der Regulierung von SOX2 sowohl vorgelagerte Induktoren wie BRN2, TRIB2 und NRP2 als auch nachgelagerte Effektoren wie LSD1, H19, SPINK1 und ASCL1 beteiligt sind, die alle zur Tumoraggressivität und Therapieresistenz beitragen.
Die Rolle von SOX2 bei der Behandlungsresistenz ist besonders bedeutsam. Es unterstützt die Resistenz gegen Chemotherapie, indem es einen reversiblen Ruhezustand induziert und Überlebenswege aktiviert, während es gleichzeitig die Resistenz gegen Inhibitoren der nukleären Hormonrezeptor-Signalgebung durch Modulation von Zellzyklusregulatoren und der Expression des Glukokortikoidrezeptors vermittelt. Dies macht SOX2 zu einem kritischen Hindernis für den langfristigen Therapieerfolg bei fortgeschrittenem Prostatakrebs.
Die Möglichkeit, SOX2 – direkt oder indirekt – gezielt zu beeinflussen, bietet vielversprechende Möglichkeiten für Innovationen. Strategien könnten die Unterbrechung der Protein-Protein-Interaktionen , die Modulationvorgelagerte Regulatoren oder nachgelagerte Signalwege und Nutzung niedermolekularer Inhibitoren, um seine tumorfördernden Funktionen gezielt einzuschränken. Angesichts der Bedeutung von SOX2 für die normale Geweberegeneration müssen therapeutische Ansätze jedoch Wirksamkeit und Sicherheit in Einklang bringen , um Nebenwirkungen zu minimieren.
Mit fortschreitender Forschung könnte das Verständnis der vielschichtigen Rolle von SOX2 den Weg für präzisere, wirksamere und dauerhaftere Behandlungen ebnen und so Patienten Hoffnung geben, die gegen die aggressivsten Formen von Prostatakrebs kämpfen.
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Die Rolle von SOX-Transkriptionsfaktoren bei Prostatakrebs: Fokussierung auf SOX2, Gene & Krankheiten, Band 12, Ausgabe 6, 2025, 101692, https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101692
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