Forscher der University of California San Francisco (UCSF) haben eine bahnbrechende Entdeckung im Bereich der Hirnalterung gemacht. In einer Studie, veröffentlicht im Fachjournal Nature Aging, identifizierten sie das eisenbindende Protein Ferritin Light Chain 1 (FTL1) als zentralen Faktor für die kognitive Verschlechterung im Alter. Durch die gezielte Reduktion von FTL1 im Hippocampus gealterter Mäuse konnten die Wissenschaftler strukturelle und metabolische Veränderungen rückgängig machen und die kognitiven Leistungen signifikant verbessern.
Schlüsselrolle von FTL1 bei der Hirnalterung
Der Hippocampus, ein für Lernen und Gedächtnis entscheidendes Hirnareal, ist besonders anfällig für altersbedingte Veränderungen. Die UCSF-Forscher untersuchten molekulare Veränderungen in diesem Bereich, um mögliche Ansatzpunkte für Interventionen zur Erhaltung oder Wiederherstellung kognitiver Funktionen zu identifizieren. Durch RNA-Sequenzierung von Hippocampus-Neuronen und massenspektrometrische Analyse synaptischer Proteine verglichen sie junge (drei Monate alte) und gealterte (18 Monate alte) Mäuse. Die Ergebnisse zeigten, dass FTL1 das einzige Protein war, das in beiden Datensätzen konsistent mit dem Alter zunahm.
„Wir haben eine signifikante negative Korrelation zwischen erhöhter FTL1-Expression im Hippocampus und beeinträchtigter kognitiver Leistung beobachtet“, schrieben die Forscher. FTL1, ein Bestandteil des Ferritin-Komplexes, der für die Eisenspeicherung verantwortlich ist, war bislang nicht als funktioneller Faktor bei der Hirnalterung bekannt.
Experimentelle Ergebnisse
Um die Rolle von FTL1 zu untersuchen, erhöhten die Forscher die FTL1-Konzentration im Hippocampus junger Mäuse mittels neuronenspezifischer viraler Vektoren. Dies führte zu einer Verringerung der dendritischen Verzweigungen, einer reduzierten synaptischen Dichte, beeinträchtigter langfristiger Potenzierung (LTP) und kognitiven Defiziten in Tests wie der Objekterkennung und dem Y-Labyrinth. „Unsere Daten zeigen, dass eine altersbedingte Erhöhung von FTL1 die synaptische Plastizität und das hippocampusabhängige Gedächtnis negativ beeinflusst“, so die Studie.
Im Gegensatz dazu führte die Reduktion von FTL1 im Hippocampus gealterter Mäuse zu bemerkenswerten Verbesserungen. Durch RNA-Interferenz, CRISPR-Cas9 und konditionelle Knockout-Strategien wurde die FTL1-Expression unterdrückt. Dies resultierte in einer erhöhten dendritischen Komplexität, wiederhergestellten synaptischen Markern (wie NR2A, AMPA-Rezeptoren und Synapsin) und verbesserten Leistungen in kognitiven Tests. „Die gezielte Reduktion von FTL1 stellt bekannte altersbedingte synaptische Veränderungen und kognitive Funktionen bei gealterten Mäusen wieder her“, betonten die Forscher.
Mechanismus und metabolische Zusammenhänge
Die Studie zeigte, dass die Effekte von FTL1 mit einer gestörten Eisenstoffwechsel- und Mitochondrienfunktion zusammenhängen. Neuronen mit überexprimiertem FTL1 akkumulierten oxidiertes Eisen (Fe³?), was die Zellatmung beeinträchtigte. Stoffwechselanalysen ergaben, dass erhöhtes FTL1 die ATP-Produktion hemmte, während eine Reduktion von FTL1 diese förderte. Durch die Behandlung mit NADH, einem Koenzym, das die oxidative Phosphorylierung unterstützt, konnten die Forscher die neuronalen Auswüchse und kognitiven Defizite in FTL1-überexprimierenden Neuronen wiederherstellen.
Potenzielle klinische Relevanz
Die Ergebnisse könnten weit über die normale Alterung hinaus Bedeutung haben. Mutationen in FTL1 verursachen Neuroferritinopathie, eine seltene Erkrankung mit kognitiven Symptomen. Zudem wurde ein erhöhter Ferritinspiegel im Liquor mit der Progression zu Alzheimer in Verbindung gebracht. „Unsere Daten eröffnen die spannende Möglichkeit, dass die gezielte Reduktion von FTL1 nicht nur die kognitive Alterung, sondern auch neurodegenerative Erkrankungen positiv beeinflussen könnte“, schrieben die Forscher.
Ausblick
„Es handelt sich um eine echte Umkehrung von Beeinträchtigungen, nicht nur um eine Verzögerung oder Verhinderung von Symptomen“, betonte der Hauptautor Saul Villeda, Associate Director des UCSF Bakar Aging Research Institute. Die Forscher planen nun, die Wechselwirkungen von FTL1 mit anderen altersbedingten Prozessen zu untersuchen und die Möglichkeit pharmakologischer oder gentherapeutischer Ansätze für die Anwendung beim Menschen zu prüfen. „Wir sehen immer mehr Möglichkeiten, die schwerwiegendsten Folgen des Alterns zu lindern“, sagte Villeda. „Es ist eine hoffnungsvolle Zeit für die Erforschung der Biologie des Alterns.“
Quelle: Nature Aging, University of California San Francisco
