Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat den Einsatz der Gentherapie Skysona von Bluebird Bio eingeschränkt, nachdem ein Anstieg von Krebserkrankungen bei behandelten Patienten gemeldet wurde. Skysona, das 2022 für die Behandlung der seltenen neurologischen Erkrankung zerebrale Adrenoleukodystrophie (CALD) zugelassen wurde, darf nun nur noch bei Patienten ohne geeignete alternative Behandlungsmöglichkeiten, wie etwa einen passenden Spender für eine Stammzelltransplantation, eingesetzt werden. Diese Entscheidung folgt auf Berichte über ein erhöhtes Risiko für hämatologische Malignome, insbesondere myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML), die mit der Therapie in Verbindung gebracht werden.
Hintergrund und Sicherheitsbedenken
Skysona (Elivaldogene autotemcel) ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, die Progression von CALD, einer seltenen Erbkrankheit, die hauptsächlich junge Jungen betrifft, zu verlangsamen. Die Krankheit wird durch Mutationen im ABCD1-Gen verursacht, die zu einer Anhäufung schädlicher Fettsäuren im Gehirn und Rückenmark führen, was die Myelinschicht um Nervenfasern zerstört. Skysona liefert funktionelle Kopien des ABCD1-Gens in die Stammzellen der Patienten, um die neurologische Degeneration zu verlangsamen. Die Therapie, die mit einem Listenpreis von 3 Millionen US-Dollar als eine der teuersten weltweit gilt, erhielt 2022 eine beschleunigte Zulassung der FDA, basierend auf ihrer Fähigkeit, das Überleben ohne schwere funktionelle Beeinträchtigungen zu verbessern.
Bereits bei der Zulassung war das Risiko für hämatologische Krebserkrankungen bekannt und auf dem Beipackzettel mit einer sogenannten „Boxed Warning“ vermerkt. Damals wurden drei Fälle von MDS bei 67 klinischen Studienteilnehmern (4 %) berichtet. Bis Juli 2025 stieg die Zahl der Krebserkrankungen jedoch auf 10 von 67 Teilnehmern (15 %), was die FDA veranlasste, eine Untersuchung einzuleiten. Die Krebserkrankungen, die 14 Monate bis 10 Jahre nach der Behandlung auftraten, werden vermutlich durch die Integration des lentiviralen Vektors von Skysona in das menschliche Genom ausgelöst, was zu genetischen Veränderungen führen kann. Eine im Oktober 2024 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie bestätigte sieben Fälle von Blutkrebs und wies auf Verbindungen zu Mutationen in Genen wie CDKN2A, WT1 und KRAS hin. Ein Patient verstarb an den Folgen der Krebsbehandlung, und ein weiterer erlitt ein Rezidiv des MDS.
Neue Einschränkungen und Überwachungsmaßnahmen
Die FDA hat die Indikation für Skysona angepasst, sodass die Therapie nur noch bei Patienten ohne passenden humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-Spender für eine allogene Stammzelltransplantation verwendet werden darf. Diese Einschränkung spiegelt die Notwendigkeit wider, das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen gegenüber den potenziellen Vorteilen abzuwägen. Die aktualisierten Beipackzettel enthalten erweiterte Warnhinweise und fordern eine lebenslange Überwachung der Patienten auf Blutkrebs. Dazu gehören regelmäßige Blutbildkontrollen alle drei Monate sowie jährliche Untersuchungen auf klonale Expansion oder Dominanz nach dem ersten Behandlungsjahr. Bei Verdacht auf Krebs sollen Ärzte die FDA und Bluebird Bio informieren, um weitere Tests durchzuführen.
Die FDA hat zudem eine 15-jährige Nachbeobachtungsstudie angeordnet, um die langfristige Sicherheit und das Risiko sekundärer Krebserkrankungen zu bewerten. Diese Studie ist Teil der Anforderungen für die beschleunigte Zulassung von Skysona, deren Fortbestand von der Bestätigung des klinischen Nutzens abhängen könnte.
Auswirkungen auf Bluebird Bio und die Gentherapie-Branche
Die Einschränkungen kommen zu einem schwierigen Zeitpunkt für Bluebird Bio, das mit finanziellen Herausforderungen kämpft. Im ersten Quartal 2025 verzeichnete Skysona keine Verkäufe, während andere Bluebird-Therapien wie Zynteglo (für Beta-Thalassämie) und Lyfgenia (für Sichelzellenkrankheit) Umsätze von 26,3 bzw. 12,4 Millionen US-Dollar erzielten. Bluebird Bio betonte, dass keine Krebsfälle durch virale Vektoren bei diesen Therapien aufgetreten seien. Dennoch steht das Unternehmen unter Druck, da es kürzlich an Carlyle und SK Capital Partners für 49 Millionen US-Dollar verkauft wurde, nach Investorenskepsis gegenüber einem früheren niedrigeren Angebot. Die Übernahme beinhaltet bedingte Zahlungen, die an den Umsatz von Bluebirds drei zugelassenen Produkten gekoppelt sind.
Die FDA-Untersuchung unterstreicht die Herausforderungen in der Gentherapie-Branche, wo innovative Behandlungen für seltene Krankheiten oft mit schwerwiegenden Sicherheitsrisiken verbunden sind. Vergleichbare Vorfälle, wie ein Todesfall in einer Studie von Neurogene und ein unabhängiger Todesfall in einer Studie von Beam Therapeutics, verdeutlichen die Notwendigkeit strenger Sicherheitsüberwachung. Die Skysona-Beschränkungen könnten ein Präzedenzfall für zukünftige Gentherapien sein und die Balance zwischen Innovation und Patientensicherheit weiter in den Fokus rücken.
Ausblick
Die FDA betont, dass die Sicherheit von Patienten oberste Priorität hat und dass die laufende Überwachung von Skysona fortgesetzt wird. Ärzte und Patienten werden ermutigt, alternative Therapien wie Stammzelltransplantationen sorgfältig abzuwägen. Bluebird Bio hat angekündigt, weiterhin eng mit der FDA zusammenzuarbeiten, um die Risiken zu managen und die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten. Für die Gentherapie-Branche bleibt die Herausforderung, innovative Behandlungen zu entwickeln, die lebensverändernde Vorteile bieten, ohne inakzeptable Risiken einzugehen.
Quellen:
