Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD), die in trockene und feuchte Formen unterteilt wird, stellt weltweit eine erhebliche Bedrohung für das Sehvermögen älterer Menschen dar. Trotz ihrer Häufigkeit sind die genauen molekularen Mechanismen, die der Schädigung der retinalen Pigmentepithelzellen (RPEs) und Photorezeptorzellen (PCs) bei trockener AMD zugrunde liegen, noch immer unzureichend verstanden. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung von menschlichen Netzhautmodellen, die trockene AMD nachahmen können.
Diese im Journal „Genes & Diseases“ veröffentlichte Forschung von einem Team des Third Medical Center of Chinese PLA General Hospital, der Medical School of the Chinese PLA General Hospital und der Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College verwendete mit Natriumiodat stimulierte menschliche Netzhaut-Organoide (ROs), um ein Modell der trockenen AMD zu erstellen.
Aufbauend auf ihrer früheren Arbeit, die das Vorhandensein von reichlich RPEs und PCs in ROs nach 186 Tagen Differenzierung nachwies, entwickelten die Forscher ein menschliches Netzhautdegenerationsmodell (hRO-AMD), indem sie der Kulturumgebung Natriumiodat hinzugaben, welches die wichtigsten pathologischen Prozesse der menschlichen trockenen AMD simulierte.
Anschließend identifizierte das Team zwei Verbindungen – Metformin, ein weit verbreitetes Antidiabetikum, und TN1, einen Induktor des fetalen Hämoglobins (HbF) – mit schützender Wirkung gegen Netzhautdegeneration. Interessanterweise verringerten sowohl Metformin als auch TN1 die durch Natriumiodat induzierte Apoptose in ROs signifikant, verringerten oxidativen Stress in Photorezeptoren und linderten RPE-Zellschäden, womit sie eine schützende Wirkung auf die Netzhaut hatten.
Weitere RNA-Sequenzanalysen zeigten, dass sowohl Metformin als auch TN1 ihre schützende Wirkung durch Hochregulierung des HMOX1-Gens ausübten, das an der Resistenz gegen oxidativen Stress beteiligt ist. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass HMOX1 ein wichtiges Molekül sein könnte, das die schützende Wirkung von Metformin und TN1 gegen oxidativen Stress vermittelt.
Die Forscher räumen ein, dass das aktuelle Modell noch nicht alle Aspekte der Pathogenese der trockenen AMD, wie z. B. die Beteiligung von Gefäßen und Immunzellen, vollständig simuliert. Dennoch könnte das hRO-AMD-Modell ein leistungsfähiges Instrument zur Erforschung neuer therapeutischer Ziele sein. Zusammenfassend kann dieses oxidative Stressschädigungsmodell von ROs wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Therapien für die trockene AMD liefern, indem HMOX1 und seine nachgelagerten Signalwege gezielt angegriffen werden.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101593
