Die Forschungsgruppe um Malte Gersch am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund hat die Wirkungsweise eines vielversprechenden Wirkstoffs gegen Parkinson und chronische Niereninsuffizienz entschlüsselt. Durch innovative Protein-Ingenieurskunst konnte das Team die Interaktion eines Hemmstoffs mit dem mitochondrialen Protein USP30 aufklären, das eine zentrale Rolle bei der Parkinson-Erkrankung spielt. Diese Erkenntnisse legen den Grundstein für die Entwicklung gezielter Therapien gegen neurodegenerative Erkrankungen und andere Krankheitsbilder.
Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach Alzheimer und führt durch den Verlust von Nervenzellen im Hirnstamm zu einem Mangel des Botenstoffs Dopamin. Typische Symptome sind zitternde Bewegungen und verminderte Muskelkraft. Eine ursächliche Behandlung gibt es bisher nicht, lediglich symptomatische Therapien sind verfügbar. Die Forschung setzt daher auf neue Wirkstoffe, die geschädigte Nervenzellen regenerieren und den Zellverlust stoppen könnten. Ein vielversprechender Ansatzpunkt ist die Qualitätskontrolle der Mitochondrien, der zellulären Kraftwerke, die besonders für die energieintensiven Nervenzellen essenziell sind.
In gesunden Zellen unterliegen Mitochondrien einer strengen Überprüfung. Beschädigte Mitochondrien werden durch das Protein Ubiquitin markiert und über die Mitophagie abgebaut. Bei der erblichen Form von Parkinson ist dieser Prozess gestört, da Schlüsselenzyme der Mitophagie verändert sind. Ein zentrales Enzym, die Deubiquitinase USP30, entfernt Ubiquitin-Markierungen von defekten Mitochondrien und verhindert so deren Abbau. Ein Hemmstoff von USP30, der derzeit in klinischen Studien untersucht wird, könnte die Mitophagie fördern und die Nervenfunktion verbessern, was ihn zu einem potenziellen Kandidaten für die Behandlung von Parkinson und chronischer Niereninsuffizienz macht.
Die genaue Wirkungsweise dieses Hemmstoffs war bislang unklar, da die flexible Struktur von USP30 eine molekulare Analyse erschwerte. Röntgenkristallographie, die für die Visualisierung von Protein-Ligand-Interaktionen benötigt wird, war aufgrund der Beweglichkeit des Proteins kaum möglich. Das Team um Malte Gersch entwickelte daher eine neuartige Methode: Durch die Herstellung chimärer Proteine kombinierte der Doktorand Nafizul Kazi Elemente anderer Deubiquitinase-Proteine mit USP30, um eine „fotogene“ Variante zu schaffen. Die dadurch gewonnenen Beugungsbilder enthüllten, dass der Hemmstoff auf zwei Weisen mit USP30 interagiert: Er bindet an einen zuvor unbekannten Bereich, der sich erst durch die Interaktion öffnet, sowie an einen zugänglichen Hotspot, der auch für andere Hemmstoffe relevant ist.
Diese Erkenntnisse sind ein Durchbruch für die Weiterentwicklung des Wirkstoffs und die Entwicklung neuer Moleküle gegen USP30. Die Mitophagie und Deubiquitinase-Enzyme spielen nicht nur bei Parkinson, sondern auch bei Tumorerkrankungen und geschwächter Immunabwehr eine Rolle. Die Strategie der chimären Proteine könnte die Analyse weiterer krankheitsrelevanter Enzyme ermöglichen und die Entwicklung spezifischer Hemmstoffe für verschiedene Erkrankungen vorantreiben. Die neuen Erkenntnisse schaffen eine solide Basis für innovative Therapieansätze, die über Parkinson hinaus auch andere Krankheitsbilder adressieren könnten.
