Gefahren kommen, aber sie gehen auch wieder. Und wenn sie das tun, sendet das Gehirn ein Entwarnungssignal, das ihm beibringt, seine Angst zu unterdrücken. Eine neue Studie von Neurowissenschaftlern des MIT an Mäusen zeigt, dass dieses Signal die Freisetzung von Dopamin entlang eines bestimmten interregionalen Gehirnkreislaufs ist. Die Forschung deckt somit einen potenziell kritischen Mechanismus der psychischen Gesundheit auf: Wenn er funktioniert, stellt er Ruhe wieder her, andernfalls verlängert er jedoch Angstzustände oder sogar posttraumatische Belastungsstörungen.
„Dopamin ist wichtig, um die Angstlöschung einzuleiten“, sagte Michele Pignatelli di Spinazzola, Co-Autor der neuen Studie aus dem Labor des leitenden Autors Susumu Tonegawa , Picower-Professor für Biologie und Neurowissenschaft am RIKEN-MIT Laboratory for Neural Circuit Genetics im Picower Institute for Learning and Memory und HHMI-Forscher.
Im Jahr 2020 zeigte Tonegawas Labor, dass das Erlernen von Angst und das anschließende Lernen, wenn dies nicht mehr notwendig ist, auf einem Wettbewerb zwischen Zellpopulationen in der Amygdala-Region des Gehirns beruhen. Wenn eine Maus lernt, dass ein Ort „gefährlich“ ist (weil sie dort einen kleinen Fußschock bekommt), wird die Angsterinnerung von Neuronen im vorderen Teil der basolateralen Amygdala (aBLA) kodiert, die das Gen Rspo2 exprimieren. Wenn die Maus dann lernt, dass ein Ort nicht mehr mit Gefahr assoziiert wird (weil sie dort wartet und der Schock nicht wiederkehrt), kodieren Neuronen in der hinteren basolateralen Amygdala (pBLA), die das Gen Ppp1r1b exprimieren, eine neue Angstauslöschungserinnerung, die die ursprüngliche Furcht überwindet. Bemerkenswerterweise kodieren dieselben Neuronen Belohnungsgefühle und helfen zu erklären, warum es sich so gut anfühlt, wenn wir erkennen, dass eine erwartete Gefahr abgeklungen ist.
In der neuen Studie untersuchte das Labor unter der Leitung der ehemaligen Mitglieder Xiangyu Zhang und Katelyn Flick, was diese Amygdala-Neuronen dazu veranlasst, diese Erinnerungen zu kodieren. Die strengen Experimente, über die das Team in den Proceedings of the National Academy of Sciences berichtet, zeigen, dass es sich um Dopamin handelt, das von unterschiedlichen Neuronengruppen im ventralen tegmentalen Areal (VTA) an die verschiedenen Amygdala-Populationen gesendet wird.
„Unsere Studie deckt einen präzisen Mechanismus auf, durch den Dopamin dem Gehirn hilft, Angst zu verlernen“, sagte Zhang, der auch die Studie von 2020 leitete und heute Senior Associate bei Orbimed, einer Investmentfirma im Gesundheitswesen, ist. „Wir fanden heraus, dass Dopamin bestimmte, mit Belohnung verbundene Amygdala-Neuronen aktiviert, die wiederum die Angstlöschung fördern. Wir sehen jetzt, dass es beim Verlernen von Angst nicht nur um deren Unterdrückung geht – es ist ein positiver Lernprozess, der durch den Belohnungsmechanismus des Gehirns angetrieben wird. Dies eröffnet neue Wege zum Verständnis und zur potenziellen Behandlung von Angststörungen wie PTBS.“
Das VTA galt im Labor als Hauptverdächtiger für die Signalquelle, da die Region dafür bekannt ist, überraschende Erlebnisse zu kodieren und das Gehirn mithilfe von Dopamin anzuweisen, daraus zu lernen. In der ersten Versuchsreihe der Studie wurden verschiedene Methoden zur Verfolgung neuronaler Schaltkreise eingesetzt, um zu untersuchen, ob und wie Zellen im VTA und in der Amygdala miteinander verbunden sind. Sie fanden ein klares Muster: Rspo2-Neuronen wurden von dopaminergen Neuronen im vorderen sowie linken und rechten Bereich des VTA angesteuert. Ppp1r1b-Neuronen erhielten dopaminergen Input von Neuronen im mittleren und hinteren Bereich des VTA. Die Verbindungsdichte war bei den Ppp1r1b-Neuronen höher als bei den Rspo2-Neuronen.
Die Schaltkreisanalyse zeigte, dass Dopamin für die Amygdala-Neuronen verfügbar ist, die Angst und deren Auslöschung kodieren. Aber interessieren sich diese Neuronen für Dopamin? Das Team zeigte, dass sie tatsächlich „D1“-Rezeptoren für den Neuromodulator exprimieren. Entsprechend dem Grad der Dopamin-Konnektivität besaßen Ppp1r1b-Zellen mehr Rezeptoren als Rspo2-Neuronen.
Dopamin hat vielfältige Funktionen. Die nächste Frage war daher, ob seine Aktivität in der Amygdala tatsächlich mit der Entstehung und Auslöschung von Angst korreliert. Mithilfe einer Methode zur Verfolgung und Visualisierung von Dopamin im Gehirn beobachtete das Team die Dopaminproduktion in der Amygdala während eines dreitägigen Experiments mit Mäusen. Am ersten Tag wurden die Mäuse in ein Gehege gebracht, wo sie drei kleine Stromschläge auf die Füße bekamen. Am zweiten Tag kehrten sie für 45 Minuten in das Gehege zurück, wo sie keine weiteren Schocks erfuhren – die Mäuse erstarrten zunächst vor Angst, entspannten sich aber nach etwa 15 Minuten. Am dritten Tag kehrten sie erneut in das Gehege zurück, um zu testen, ob sie die Angst, die sie zu Beginn des zweiten Tages gezeigt hatten, tatsächlich ausgelöscht hatten.
Die Dopaminaktivitätsmessung zeigte, dass während der Schocks am ersten Tag die Rspo2-Neuronen stärker auf Dopamin reagierten. In den ersten Momenten des zweiten Tages, als die erwarteten Schocks ausblieben und die Mäuse nicht mehr so stark vor Angst erstarren, zeigten die Ppp1r1b-Neuronen jedoch die stärkere Dopaminaktivität. Noch bemerkenswerter ist, dass die Mäuse, die ihre Angst am stärksten unterdrücken lernten, auch das stärkste Dopaminsignal an diesen Neuronen zeigten.
Kausale Zusammenhänge
Die letzten Versuchsreihen sollten zeigen, dass Dopamin nicht nur vorhanden und mit der Furchtkodierung und -löschung assoziiert ist, sondern diese auch tatsächlich verursacht. In einer Studie nutzten sie die Optogenetik, eine Technologie, die es Wissenschaftlern ermöglicht, Neuronen durch Licht unterschiedlicher Farben zu aktivieren oder zu beruhigen. Tatsächlich beeinträchtigte die Beruhigung der VTA-dopaminergen Inputs in der pBLA die Furchtlöschung. Aktivierte man diese Inputs, beschleunigte dies die Furchtlöschung. Die Forscher waren überrascht, dass sie durch die Aktivierung der VTA-dopaminergen Inputs in der aBLA die Furcht auch ohne neue Fußschocks wiederherstellen konnten, was die Furchtlöschung beeinträchtigte.
Die kausale Rolle von Dopamin bei der Furchtkodierung und -löschung bestätigten sie außerdem durch die Manipulation der Dopaminrezeptoren der Amygdala-Neuronen. In Ppp1r1b-Neuronen beeinträchtigte die Überexpression von Dopaminrezeptoren das Furchterinnern und förderte die Furchtlöschung, während die Unterdrückung der Rezeptoren die Furchtlöschung beeinträchtigte. In den Rspo2-Zellen reduzierte die Unterdrückung der Rezeptoren das Erstarrungsverhalten.
„Wir haben gezeigt, dass die Auslöschung der Angst eine dopaminerge VTA-Aktivität in den pBLA Ppp1r1b-Neuronen erfordert, indem wir eine optogenetische Hemmung der VTA-Enden und ein zelltypspezifisches Knockdown der D1-Rezeptoren in diesen Neuronen nutzten“, schrieben die Autoren.
Die Wissenschaftler weisen in ihrer Studie ausdrücklich darauf hin, dass sie zwar das „Lehrsignal“ für das Furchtlöschungslernen identifiziert haben, das umfassendere Phänomen der Furchtlöschung jedoch im gesamten Gehirn auftritt und nicht nur in diesem einzelnen Schaltkreis.
Doch dieser Kreislauf scheine ein wichtiger Knotenpunkt zu sein, den man bei der Bekämpfung von Angstzuständen und PTBS durch Arzneimittelentwickler und Psychiater berücksichtigen müsse, sagte Pignatelli di Spinazzola.
