Struktur bestimmt Wirksamkeit und Sicherheit in der Nanomedizin

Historisch gesehen wurde die überwiegende Mehrheit der Arzneimittel bis auf die atomare Ebene sorgfältig entwickelt. Die genaue Position jedes Atoms im Arzneimittelmolekül ist entscheidend für dessen Wirksamkeit und Sicherheit. Bei Ibuprofen beispielsweise ist ein Molekül als Schmerzmittel wirksam, das Spiegelbild desselben Moleküls jedoch völlig inaktiv.

Wissenschaftler der Northwestern University und des Massachusetts General Brigham Institute argumentieren nun, dass diese präzise Strukturkontrolle, die auch bei traditionellen Medikamenten Anwendung findet, genutzt werden sollte, um eine neue Klasse wirksamer Nanomedikamente zu entwickeln, die einige der weltweit schwersten Krankheiten behandeln können. Bei aktuellen Nanomedikamenten wie den mRNA-Impfstoffen gleicht kein Partikel dem anderen. Um sicherzustellen, dass alle Nanomedikamente einer Charge konsistent und in der wirksamsten Version vorliegen, entwickeln Wissenschaftler neue Strategien, um ihre Strukturen präzise anzupassen.

Dank dieser Kontrolle können Wissenschaftler die Interaktion von Nanomedikamenten mit dem menschlichen Körper optimieren. Diese neuen Designs führen zu wirksamen Impfstoffen oder sogar Heilmitteln gegen Krebs, Infektionskrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen.

Die Perspektive wird am 25. April (Freitag) in der Zeitschrift Nature Reviews Bioengineering veröffentlicht .

„Historisch gesehen waren die meisten Medikamente kleine Moleküle“, sagte  Chad A. Mirkin von der Northwestern University , Mitautor der Studie. „Im Zeitalter der kleinen Moleküle war es entscheidend, die Platzierung jedes Atoms und jeder Bindung innerhalb einer bestimmten Struktur zu kontrollieren. Ein fehlplatziertes Element konnte das gesamte Medikament unwirksam machen. Jetzt müssen wir diese strenge Kontrolle auf die Nanomedizin übertragen. Die strukturelle Nanomedizin stellt einen massiven Wandel in unserer Herangehensweise an die Therapieentwicklung dar. Indem wir uns auf die komplexen Details unserer Therapeutika und die Darstellung verschiedener medizinischer Komponenten innerhalb einer größeren Struktur konzentrieren, können wir Interventionen entwickeln, die effektiver, gezielter und letztlich vorteilhafter für die Patienten sind.“

Mirkin ist ein Pionier der Nanomedizin und der George B. Rathmann-Lehrstuhl für Chemie, chemische und biologische Verfahrenstechnik, Biomedizintechnik, Materialwissenschaft und -technik sowie Medizin an der Northwestern University, wo er am  Weinberg College of Arts and Sciences ,  der McCormick School of Engineering  und  der Feinberg School of Medicine tätig ist . Zudem ist er Gründungsdirektor des  International Institute for Nanotechnology  (IIN). Mirkin ist Co-Autor dieses Schriftenblatts zusammen mit  Milan Mrksich , dem Henry Wade Rogers-Lehrstuhl für Biomedizintechnik am McCormick, Professor für Chemie am Weinberg und Professorin für Zell- und Entwicklungsbiologie am Feinberg, und  Natalie Artzi , der Leiterin der Abteilung für strukturelle Nanomedizin am  Gene and Cell Therapy Institute  am Mass General Brigham, außerordentliche Professorin für Medizin an  der Harvard Medical School  und Kernfakultätsmitglied am  Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering  der Harvard University.

Probleme mit dem „Blender-Ansatz“ bei der Impfstoffentwicklung

Bei herkömmlichen Ansätzen zur Impfstoffentwicklung verlassen sich Forscher meist auf die Mischung wichtiger Komponenten. Typische Krebsimmuntherapien bestehen beispielsweise aus einem oder mehreren Molekülen aus Tumorzellen (sogenannten Antigenen) gepaart mit einem Molekül (sogenanntem Adjuvans), das das Immunsystem stimuliert. Ärzte mischen Antigen und Adjuvans zu einem Cocktail und injizieren diese Mischung anschließend dem Patienten.

Mirkin nennt dies den „Blender-Ansatz“ – bei dem die Komponenten völlig unstrukturiert sind. Im Gegensatz dazu können strukturelle Nanomedikamente zur Organisation von Antigenen und Adjuvantien eingesetzt werden. Strukturierte Nanomedikamente weisen im Vergleich zu unstrukturierten Varianten eine höhere Wirksamkeit und geringere Nebenwirkungen auf. Im Gegensatz zu niedermolekularen Medikamenten sind diese Nanomedikamente auf molekularer Ebene jedoch noch unpräzise. 

„Keine zwei Medikamente in einer Charge sind gleich“, sagte Mirkin. „Nano-Impfstoffe haben unterschiedliche Lipidmengen, unterschiedliche Lipidpräsentationen, unterschiedliche RNA-Mengen und unterschiedliche Partikelgrößen. Es gibt unendlich viele Variablen in Nanomedizin-Formulierungen. Diese Inkonsistenz führt zu Unsicherheit. Es gibt keine Möglichkeit zu wissen, ob man unter den unzähligen Möglichkeiten das wirksamste und sicherste Konstrukt hat.“

Von der Coassemblierung zur molekularen Präzision

Um dieses Problem zu lösen, plädieren Mirkin, Mrksich und Artzi für eine Umstellung auf noch präzisere strukturelle Nanomedizin. Bei diesem Ansatz konstruieren Forscher Nanomedizin aus chemisch wohldefinierten Kernstrukturen, die mit mehreren therapeutischen Komponenten in kontrollierter räumlicher Anordnung präzise konstruiert werden können. Durch die Kontrolle des Designs auf atomarer Ebene können Forscher beispiellose Möglichkeiten erschließen, darunter die Integration mehrerer Funktionalitäten in ein Medikament, eine optimierte Zielbindung und die gezielte Wirkstofffreisetzung in spezifischen Zellen.

In der Arbeit nennen die Autoren drei Beispiele für bahnbrechende strukturelle Nanomedizin: sphärische Nukleinsäuren (SNAs), Chemoflare und Megamoleküle. Die von Mirkin erfundenen SNAs sind eine globuläre Form von DNA, die leicht in Zellen eindringen und an Zielmoleküle binden kann. SNAs sind wirksamer als lineare DNA derselben Sequenz und haben erhebliches Potenzial in der Genregulation, der Genomeditierung, der Arzneimittelverabreichung und der Impfstoffentwicklung – und konnten in einigen Fällen sogar tödliche Formen von Hautkrebs im klinischen Einsatz heilen.

„Wir haben bewiesen, dass die Gesamtstruktur eines SNA-basierten Impfstoffs oder Therapeutikums – nicht nur die aktiven chemischen Komponenten – dessen Wirksamkeit dramatisch beeinflusst“, sagte Mirkin. „Diese Erkenntnis könnte zu Behandlungsmöglichkeiten für viele verschiedene Krebsarten führen. In einigen Fällen konnten wir damit Patienten heilen, die mit keiner anderen bekannten Therapie behandelt werden konnten.“

Chemoflares, die von Artzi und Mirkin entwickelt wurden, sind intelligente Nanostrukturen, die als Reaktion auf krankheitsrelevante Signale in Krebszellen Chemotherapeutika freisetzen. Megamoleküle, die von Mrksich erfunden wurden, sind präzise zusammengesetzte Proteinstrukturen, die Antikörper imitieren. Forscher können all diese Arten struktureller Nanomedikamente so konstruieren, dass sie mehrere therapeutische Wirkstoffe oder Diagnoseinstrumente enthalten.

„Durch die Nutzung krankheitsspezifischer Gewebe- und Zellsignale können Nanomediziner der nächsten Generation eine hochlokale und zeitnahe Wirkstofffreisetzung erreichen – und so die Art und Weise und den Ort der Wirkung von Therapien im Körper verändern“, sagte Artzi. „Diese Präzision ist besonders wichtig für Kombinationstherapien, bei denen die koordinierte Verabreichung mehrerer Wirkstoffe die therapeutische Wirksamkeit deutlich steigern und gleichzeitig die systemische Toxizität reduzieren und unerwünschte Nebenwirkungen minimieren kann. Solche intelligenten, reaktionsschnellen Systeme stellen einen entscheidenden Fortschritt dar, um die Grenzen der konventionellen Wirkstoffverabreichung zu überwinden.“