Kolorektales Karzinom (CRC), eine Krebsart, die den Dick- und Enddarm befällt, ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle. Die Mutationslandschaft des kolorektalen Karzinoms ist gut charakterisiert und offenbart wichtige pathogene genetische Anomalien, die die Karzinogenese (Krebsentwicklung) und das Fortschreiten der Krankheit vorantreiben. Darüber hinaus wurde ein Modell der schrittweisen kolorektalen Karzinogenese vorgeschlagen, bei dem normale Epithelzellen in Adenome (nicht krebsartige Tumore) und dann in Karzinome (krebsartige Tumore) übergehen, während sie nacheinander genetische Mutationen erwerben.
Mutationen in den Genen APC, TP53, KRAS und PIK3CA wurden häufig bei Darmkrebs-Patienten festgestellt und sind nachweislich für die Tumorbildung verantwortlich. Die Häufigkeit dieser Mutationen variiert jedoch mit der Lage des Tumors; APC und TP53 Mutationen sind häufiger bei linksseitigem Dickdarmkrebs, während KRAS Mutationen häufiger bei rechtsseitigem Dickdarmkrebs vorkommen. Darüber hinaus beeinflusst die Lage des Tumors auch seine Morphologie, die Filtration durch Immunzellen, die Prognose, die Metastasierung und das Ansprechen auf die Behandlung, was darauf hindeutet, dass die der Tumorentwicklung zugrunde liegenden Mechanismen wahrscheinlich standortspezifisch sind.
Kürzlich wurden BRAF-Mutationen in die Entwicklung von Tumoren mit einer geringen Häufigkeit von APC, TP53, KRAS und PIK3CA-Mutationen einbezogen. Es ist bekannt, dass sich diese Tumore über alternative genetische und epigenetische Mechanismen entwickeln, die auch als „serrated pathway“ bezeichnet werden. Ein alternatives Karzinogenesemodell, das auf BRAF-Mutationen, Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und dem Status des CpG-Insel-Methylator-Phänotyps beruht, wurde vorgeschlagen, obwohl die zugrundeliegenden Mechanismen unbekannt bleiben.
Um diese Lücke zu schließen, hat ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Hideyuki Saya, Direktor des Oncology Innovation Center, Fujita Health University, Japan, einschließlich Associate Professor Tetsuya Takimoto, Dr. Yuko Chikaishi und Dr. Hiroshi Matsuoka, analysierten Darmkrebs-Tumoren mit hoher Tumormutationslast (TMB), um BRAF-assoziierte Mutationen zu charakterisieren und ihre Rolle bei der Karzinogenese von Tumoren zu entschlüsseln, denen wichtige Treiber-Onkogene fehlen. In einer Studie, die am 16. Januar 2025 in Cancer Science veröffentlicht wurde, gibt Dr. Saya weitere Einblicke in ihre Arbeit: „Wir haben beobachtet, dass sich Darmkrebs, der im rechten und linken Dickdarm entsteht, sowohl in seinen onkogenen Mechanismen als auch in seinen biologischen Eigenschaften unterscheidet. Infolgedessen sollten sich auch die Behandlungsansätze unterscheiden. Eine Genomanalyse für jeden Krebstyp kann die Auswahl der Behandlung leiten und dazu beitragen, die Ergebnisse von Patienten mit CRC zu verbessern“.
Die Forscher führten eine gezielte Exom-Sequenzierung durch – eine Gensequenzierungstechnik, mit der proteincodierende Regionen des Genoms anhand von Tumorproben analysiert werden, die von 150 Patienten mit CRC stammen. Sie verwendeten ein firmeneigenes System zur Krebsgenomanalyse und bewerteten die Art und Häufigkeit von Genmutationen auf der Grundlage von TMB, MSI und Tumorort. 14 Tumore wurden als TMB-hoch eingestuft. 12 der 14 Tumoren befanden sich im rechten Dickdarm und wiesen eine hohe BRAF-Mutationshäufigkeit und eine hohe MSI auf. Außerdem war eine hohe TMB signifikant mit einem höheren Alter und einem hohen MSI-Status verbunden.
Darüber hinaus waren Mutationen in DNA-Schadensreaktionswandlern wie ATM und POLE, und Mismatch-Reparaturweg-Genen MSH2 und MSH6, häufig und signifikant mit einer hohen TMB verbunden. Die Analyse der Mutationssignatur ergab, dass diese Mutationen wahrscheinlich den BRAF-Mutationen vorausgehen, die mit der Aktivierung des Serrated-Signalwegs assoziiert sind, was auf ihre mögliche Rolle bei der frühen Karzinogenese hindeutet.
Während TMB-high-Tumoren keine APC, TP53 oder KRAS Mutationen enthielten, wurden bei der Analyse Mutationen in Genen für Signalwege festgestellt, die mit diesen wichtigen Onkogenen zusammenhängen, einschließlich Mutationen in Genen des Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-RAS-Wegs, BRAF, des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Wegs, PTEN, und des NOTCH-Wegs; Diese Mutationen tragen wahrscheinlich zum Überleben und zur Erhaltung des Tumors bei.
Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass TMB-reiche Darmkrebs-Tumore wahrscheinlich aus einer heterogenen Zellpopulation entstehen, die zahlreiche Genmutationen aufweist, die sich von den Treiber-Onkogenen unterscheiden. Die Forscher vermuten daher, dass diese TMB-hohen Tumoren auf alternativen Genmutationen beruhen, die gut auf gezielte Behandlungen und Immuntherapien ansprechen könnten. In seinen abschließenden Überlegungen sagt Dr. Saya, „Derzeit wird die Krebsgenomanalyse nur bei einer Untergruppe von Krebspatienten durchgeführt. In Zukunft könnte sie jedoch zu einem Standardtest für alle Krebsarten werden, um deren genomische Merkmale besser zu verstehen und geeignete Behandlungsstrategien zu entwickeln.“
DOI: 10.1111/cas.16455
