Bei der Lungenfibrose (PF) kommt es zu einer übermäßigen Ansammlung extrazellulärer Matrix. Dies führt zum Verlust der Lungenarchitektur und zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion, was letztlich zu Atemversagen und Tod führt. Trotz der Verfügbarkeit neuer wirksamer Medikamente steigen Inzidenz und Mortalität der PF weiter an, während ihre Pathogenese noch immer unzureichend verstanden ist. Ein frühes Entzündungsereignis löst einen abnormalen Reparaturprozess aus, der zur Fibrose führt. Die Kontrolle der M2-Makrophagenpopulation stellt eine vielversprechende Therapiestrategie dar; die Identifizierung der Mechanismen, die ihre Polarisierung regulieren, ist jedoch entscheidend.
In einer kürzlich in der Fachzeitschrift „Genes & Diseases“ veröffentlichten Studie zeigten Forscher des Kinderkrankenhauses der Medizinischen Universität Chongqing und des Kinderkrankenhauses der Medizinischen Fakultät der Jiaotong-Universität Shanghai, dass ein Knockdown oder eine Hemmung des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors 3 ( S1pr3 ), eines Rezeptors für das Lipid-Signalmolekül Sphingosin-1-Phosphat, die durch Bleomycin (BLM) induzierte PF bei Mäusen lindert. Die Verschlechterung der Lungenfunktion ist durch eine Verringerung der M2-Makrophagen-Infiltration gekennzeichnet, die auf eine Abschwächung der M2-Makrophagen-Polarisation durch Unterdrückung des PI3K/Akt-Stat3-Signalwegs zurückzuführen ist.
Die Autoren zeigten, dass i) Bleomycin die Expression von S1pr3 in den frühen Stadien der Fibrose auf das höchste Niveau hochreguliert, mit einem gleichzeitigen Anstieg der Expression der fibrotischen Marker Kollagen I und Fibronektin, ii) die S1pr3-Expression in Makrophagen im PF-Gewebe von Mäusen signifikant höher war und iii) die Überexpression von S1pr3 die M2-Makrophagenpolarisation in BLM-induzierter PF fördert.
Weitere Studien mit einem myeloidenspezifischen S1pr3- Knockout-Mausmodell (den LysM-Cre+/S1pr3flox/flox- Mäusen, definiert als S1pr3-CKO- Mäuse) und ihren Wurfgeschwistern (den LysM-Cre?/S1pr3flox/flox- Mäusen, definiert als S1pr3-C- Mäuse) als Kontrollen zeigten, dass i) die spezifische Deletion von S1pr3 in Makrophagen BLM-induzierte Lungenschäden und Fibrose bei Mäusen lindert und ii) S1pr3 die Progression von PF reguliert, indem es die Infiltration von M2-Makrophagen in die Lunge beeinflusst.
Weitere Experimente mit aus Knochenmark gewonnenen Makrophagen (BMDMs), die aus S1pr3-C- und S1pr3-CKO- Mäusen erzeugt und einer IL-4-Stimulation unterzogen wurden, zeigten, dass ein S1pr3-Mangel die IL-4-induzierte M2-Polarisation von Makrophagen abschwächt. Die IL-4-Stimulation erhöht die p-PI3K-, p-Akt- und p-Stat3-Spiegel in S1pr3-C- BMDMs im Vergleich zu S1pr3-CKO signifikantBMDMs, was nahelegt, dass S1pr3 die M2-Makrophagen-Polarisation beeinflusst, indem es den PI3K/Akt-Stat3-Signalweg reguliert. Darüber hinaus linderte die Verabreichung der S1pr3-Inhibitoren CAY10444 und TY52156 in der frühen Entzündungsphase einer BLM-induzierten Lungenschädigung die Fibrose durch Verringerung der M2-Makrophagen-Polarisation, was nahelegt, dass S1pr3-spezifische Inhibitoren eine praktikable Intervention gegen PF darstellen.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass S1pr3 zu PF beiträgt, indem es die M2-Makrophagen-Polarisation über den PI3K/Akt-Stat3-Signalweg moduliert. Außerdem waren S1pr3-Inhibitoren bei Mäusen gegen PF wirksam, was nahelegt, dass diese Moleküle eine potenzielle therapeutische Strategie für den Menschen darstellen.
