Heidelberg/Shanghai, 28. März 2025 – Wie verhindert die Zelle fehlerhafte Baupläne für Proteine? Ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Prof. Dr. Ed Hurt vom Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg hat gemeinsam mit Wissenschaftlern der Fudan-Universität in Shanghai zwei molekulare Kontrollfaktoren entschlüsselt, die beim Spleißen von Boten-RNA (mRNA) eine zentrale Rolle spielen. Ihre Erkenntnisse könnten helfen, Krankheiten wie Krebs oder neurodegenerative Erkrankungen besser zu verstehen.
Proteine sind essenziell für die Funktion von Zellen. Ihre Bauanleitung liegt in der DNA, wird jedoch zunächst in eine Vorläufer-mRNA (prä-mRNA) übertragen. Diese enthält kodierende Abschnitte (Exons) und nicht-kodierende Bereiche (Introns), die im Zellkern durch das sogenannte Spleißen entfernt werden. Dabei schneidet eine molekulare Maschine, das Spleißosom, die Introns heraus und verbindet die Exons zu einer reifen mRNA. Fehler in diesem Prozess können fatale Folgen haben – etwa die Produktion defekter Proteine.
Qualitätskontrolle im Fokus
Bisher war bekannt, dass das Spleißosom präzise arbeitet. Unklar blieb jedoch, wie es mit fehlerhaften prä-mRNAs umgeht. Das Team um Prof. Hurt untersuchte Spleißosomen des Fadenpilzes Chaetomium thermophilum und identifizierte zwei Proteine – GPATCH1 und DHX35 – als entscheidende Qualitätsprüfer. „Wenn das Spleißosom auf eine nicht-authentische Spleißstelle stößt, greifen diese Kontrollfaktoren ein“, erklärt Postdoktorandin Dr. Paulina Fischer. GPATCH1 erkennt den Fehler und stoppt den Prozess, während DHX35 die fehlerhafte prä-mRNA löst und entfernt. Anschließend wird das Spleißosom zerlegt, um für den nächsten Einsatz bereit zu sein.
Schutz vor Defekten
„Die beiden Faktoren verhindern, dass falsch gespleißte mRNA zu defekten Proteinen führt“, betont Fischer. Dieser Mechanismus ist nicht nur für die Zellfunktion essenziell, sondern auch klinisch relevant. „Fehlerhaftes Spleißen wird mit Krankheiten wie Krebs, genetischen Defekten und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht“, sagt Hurt. Die neuen Erkenntnisse könnten daher Ansätze für Diagnose und Therapie liefern.
Internationale Zusammenarbeit
Die Studie entstand in Kooperation mit Strukturbiologen aus Shanghai und Forschenden des Max-Planck-Instituts für Multidisziplinäre Naturwissenschaften in Göttingen. Gefördert wurde sie unter anderem durch einen ERC Advanced Grant sowie chinesische Forschungsinstitutionen. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift Cell Research veröffentlicht.
Mit ihrer Arbeit werfen die Wissenschaftler ein neues Licht auf die molekulare Qualitätssicherung – ein Schlüsselprozess, der Leben erhält und Krankheiten verhindern kann.
