Autoimmunkrankheiten, von denen schätzungsweise mehr als 15 Millionen Menschen in den USA betroffen sind, treten auf, wenn der Körper auf einen Fehlalarm des Immunsystems reagiert und Ersthelfer zur Infektionsbekämpfung losgeschickt werden, um Bedrohungen anzugreifen, die nicht vorhanden sind. Wissenschaftler wissen seit langem, wie der Fehlalarm ausgelöst wird, aber der zweite Schritt, die Immunreaktion auszulösen, war bisher ein Rätsel.
Jetzt haben Wissenschaftler der Washington University School of Medicine in St. Louis und der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania eine Schlüsselkomponente zur Auslösung der Immunaktivität – und Überaktivität – identifiziert. Die Forscher identifizierten ein Protein in Zellen, das die Freisetzung von Molekülen zur Infektionsbekämpfung anregt. Das Protein, dessen Rolle im Immunsystem bisher nicht vermutet worden war, stellt ein potenzielles Ziel für Therapien dar, die überreaktive Immunreaktionen verhindern könnten, die die Ursache für mehrere schwächende Krankheiten sind.
Die Arbeit erschien am 12. Februar online in Cell und wird am 20. März veröffentlicht.
Das Forscherteam unter der Leitung von Jonathan Miner, MD, PhD, außerordentlicher Professor für Rheumatologie und Mikrobiologie und Mitglied des Colter Center for Autoimmunity in Penn, und David Kast, PhD, Assistenzprofessor in der Abteilung für Zellbiologie und Physiologie an der WashU Medicine, machte die Entdeckung durch die Untersuchung einer seltenen Autoimmunerkrankung namens STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn im Kindesalter (SAVI). Die Krankheit ist extrem selten und tritt bei einer von 1 Million Geburten auf. Sie führt dazu, dass die Immunreaktion das Gewebe in den Lungen und Gliedmaßen der Patienten angreift, was oft zum Tod vor dem Erwachsenenalter führt.
Die Untersuchung seltener Krankheiten, bei denen die Ursache der Krankheit auf eine einzige Mutation zurückzuführen ist, kann nicht nur die biologische Rolle des betroffenen Gens und die krankheitsverursachenden Störungen, die es hervorruft, aufdecken, sondern auch Einblicke in häufiger auftretende Krankheiten geben.
SAVI wird durch Veränderungen eines Proteins in den Zellen namens STING verursacht, das normalerweise als molekularer Wachhund fungiert, der auf das Vorhandensein von viraler DNA reagiert, indem er die Komponente der Zelle aktiviert, die Immunproteine erzeugt. Diese Immunproteine werden dann von der Zelle freigesetzt, um dem körpereigenen Immunsystem zu signalisieren, dass die viralen Eindringlinge angegriffen werden müssen und wo im Körper die Immunzellen hingehen müssen. Bei SAVI ist STING überaktiv und löst eine ständige Immunaktivität aus, die letztlich gesundes Gewebe schädigt.
Die Forscher entdeckten, dass STING der Zelle nicht nur signalisiert, die Immunantwortproteine, die so genannten Zytokine, herzustellen, sondern auch eine neuartige Rolle bei der Freisetzung dieser Proteine aus dem Ort ihrer Herstellung in der Zelle hat. Wie dieser Freisetzungsprozess funktioniert, war bisher nicht bekannt, aber wenn man einen Weg findet, ihn zu kontrollieren, könnte dies ein vielversprechender Weg zur Behandlung von SAVI und anderen Autoimmunkrankheiten sein.
Unter Verwendung von Immunzellen, die für die krankheitsverursachenden Mutationen in STING empfindlich waren, führte das Team ein Screening durch, um Proteine zu identifizieren, die diese Empfindlichkeit verhindern. Ein Protein, ArfGAP2, stach heraus, da es eng mit dem letzten Schritt verbunden zu sein schien, bei dem die Proteine der Immunantwort freigesetzt werden.
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David Kast
Das Team bestätigte diesen Befund auch in SAVI-Zellen, die kein ArfGAP2 produzierten. Ohne dieses konnte STING die Freisetzung der Immunproteine nicht steuern.
„Es ist wie ein Bahnhof, und ArfGAP2 fungiert als Schaffner, der bestimmt, welche Moleküle rausgeschickt werden“, sagt Kast. „Wenn STING und ArfGAP2 nicht zusammenarbeiten, werden die Züge angehalten“.
Das Team kam zu dem Schluss, dass es ein Mittel zur Behandlung der seltenen Krankheit sein könnte, die nicht enden wollenden „Züge“ in der ständigen Immunantwort von SAVI zu stoppen.
Das Team testete diese Idee an einer Maus, die genetisch so verändert wurde, dass sie SAVI hat, aber das ArfGAP2-Protein nicht produziert. Sie stellten fest, dass die für die Krankheit typische lungen- und gliedmaßenzerstörende Immunreaktion nicht auftrat, was bestätigte, dass die überaktive Immunreaktion ausgeschaltet werden könnte, wenn das Protein neutralisiert werden könnte.
Miner, der das Projekt während seiner Zeit an der WashU Medicine initiierte, sagte, es sei ein vielversprechendes Ziel für andere Erkrankungen, die ebenfalls zu einem Überschuss an Immunproteinen desselben Typs führen. Dazu könnten die „Zytokinstürme“ gehören, die für COVID-19 charakteristisch sind, oder die Gehirnentzündung, die mit den Immunreaktionen bei der Alzheimer-Krankheit verbunden ist.
„Krankheiten wie SAVI, die sehr selten sind, können wertvolle Erkenntnisse liefern“, so Miner, „denn wenn man herausfindet, wie eine Mutation bei einer seltenen Krankheit funktioniert, lernt man etwas über die normalen Proteine, die wir alle haben. Und plötzlich öffnen sich die Türen zu all diesen neuen Wegen für potenzielle Therapien für viele, viele verschiedene Klassen von Krankheiten.“
Poddar S, Chauvin SD, Archer CH, Qian W, Castillo-Badillo JA, Yin X, Disbennett WM, Miner CA, Holley JA, Naismith TV, Stinson WA, Wei X, Ning Y, Fu J, Ochoa TA, Surve N, Zaver SA, Wodzanowski KA, Balka KR, Venkatraman R, Liu C, Rome K, Bailis W, Shiba Y, Cherry S, Shin S, Semenkovich CF, De Nardo D, Yoh S, Roberson EDO, Chanda SK, Kast DJ, Miner JJ. ArfGAP2 fördert die Aktivität des STING-Protonenkanals, den Zytokintransit und die Autoinflammation. Cell, February 12, 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.027
