Die Kombination eines neuen Inhibitortyps, der mehrere Formen der krebserregenden Genmutation KRAS angreift, mit einer Immuntherapie konnte Bauchspeicheldrüsenkrebs in präklinischen Modellen deutlich länger in Schach halten als die gleiche zielgerichtete Therapie allein, so Forscher der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania und des Abramson Cancer Center von Pennsylvania Medicine. Die in Cancer Discovery veröffentlichten Ergebnisse legen die Grundlage für die Kombinationsstrategie zukünftiger klinischer Studien.
Bekämpfung der „nicht medikamentös behandelbaren“ RAS-Gene
Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs haben insgesamt eine schlechte Prognose: Bei den meisten Patienten hat sich die Krankheit zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ausgebreitet, was zu eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten führt. Fast 90 Prozent der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen sind auf KRAS- Mutationen zurückzuführen, die häufigste krebserregende Genmutation bei allen Krebsarten, die Forscher lange Zeit als „nicht medikamentös behandelbar“ betrachteten. Im Jahr 2021 wurde der erste KRAS -Hemmer zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-G12C -Mutationen zugelassen. Längere Nachbeobachtungen zeigten jedoch, dass KRAS -mutierte Krebsarten schnell eine Resistenz gegen Therapien entwickeln können, die auf eine bestimmte Form der Genmutation abzielen.
„Wir sind begeistert von der Aussicht auf eine RAS -Hemmung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, der nach wie vor eine der tödlichsten und am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten ist“, sagte der Co-Korrespondenzautor Ben Stanger, MD, PhD , Hanna Wise Professor für Krebsforschung und Direktor des Penn Pancreatic Cancer Research Center . „Während die erste Welle von KRAS -Hemmern nur begrenzte Auswirkungen auf die Krebsbehandlung hatte, zeigt diese Forschung, dass neuere RAS- Hemmer eine immunstimulierende Wirkung haben können und sich daher ideal mit einer Immuntherapie kombinieren lassen, um ein längeres und besseres Behandlungsergebnis zu erzielen.“
Frühere Forschungsarbeiten unter der Leitung von Stanger und Robert Vonderheide, MD, DPhil , dem Direktor des Abramson Cancer Center, der auch Co-Autor dieser Studie ist, haben gezeigt, dass ein kleiner Molekülinhibitor, der speziell auf KRAS G12D abzielt, die Form der Mutation, die häufiger bei Bauchspeicheldrüsenkrebs auftritt, das Immunsystem stimuliert und gleichzeitig Tumore schrumpfen lässt oder das Krebswachstum in präklinischen Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs stoppte.
Ein neuer Typ von RAS-Inhibitor
In dieser Studie verwendeten die Forscher multiselektive RAS(ON)-Inhibitoren, den Prüfwirkstoff Daraxonrasib (RMC-6236) und den präklinischen Wirkstoff RMC-7977 (beide wurden von Revolution Medicines entdeckt, dessen Wissenschaftler an der Studie mitwirkten). Diese Inhibitoren nutzen einen anderen Wirkmechanismus als die meisten anderen KRAS- Inhibitoren (einschließlich des in der vorherigen Studie), um den aktiven bzw. ON-Zustand mehrerer Formen von RAS- Mutationen zu beeinflussen.
„Der Vorteil dieses ‚multiselektiven‘ Ansatzes besteht darin, dass die Inhibitoren so konzipiert sind, dass sie mehrere RAS- Mutationen hemmen. Wenn also der Krebs mutiert und ein anderer Typ von RAS- Mutation auftritt, muss die Behandlung nicht unbedingt ihre Wirkung verlieren“, erklärte Vonderheide.
Das Forschungsteam stellte fest, dass die multiselektive Hemmung von RAS(ON) nicht nur in präklinischen Pankreaskrebsmodellen wirksam war, sondern in Kombination mit einer Immuntherapie sogar noch effektiver. Durch den kombinierten Ansatz kam es bei allen Mausmodellen zu einer Tumorschrumpfung, und bei der Hälfte zeigte sich eine vollständige Remission, d. h. eine Tumoreliminierung.
Das Forschungsteam verwendete ein von Penn entwickeltes immunkompetentes Modell, das weltweit als Goldstandard für die Bewertung potenzieller Therapien für das duktale Adenokarzinom des Pankreas gilt. Dieses Modell ermöglicht dem Tumor eine spontane Entwicklung nach der Implantation, wodurch die Auswirkungen des Medikaments auf das umgebende Tumormikromilieu erkennbar werden. Das Forschungsteam fand heraus, dass die multiselektive Hemmung von RAS(ON) das Tumormikromilieu durch die Ansiedlung von mehr T-Zellen und anderen Immunzellen veränderte und den Tumor dadurch besonders empfänglich für die Immuntherapie machte.
