Hochgradiges Gliom, eine aggressive Form von Hirnkrebs bei Kindern und Erwachsenen, ist aufgrund der Tumorlokalisation, der Rezidivrate und der Schwierigkeit für Medikamente, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, eine Herausforderung bei der Behandlung.
Forscher der University of Michigan, des Dana Farber Cancer Institute und der Medizinischen Universität Wien haben ein Team gegründet, um einen möglichen neuen Ansatz zur Behandlung dieser Krankheit zu finden.
Eine in Cancer Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass hochgradige Gliomtumorzellen mit DNA-Veränderungen im Gen PDGFRA auf das Medikament Avapritinib reagierten, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration bereits zur Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren mit einer PDGFRA-Exon-18-Mutation sowie fortgeschrittener systemischer Mastozytose und indolenter systemischer Mastozytose zugelassen ist.
„Wir waren begeistert, als wir sahen, dass Avapritinib die PDGFRA-Signalgebung in Hirntumoren von Mäusen im Wesentlichen abschaltete“, sagte Carl Koschmann , MD, ChadTough Defeat DIPG-Forschungsprofessor und klinisch-wissenschaftlicher Leiter des Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center am CS Mott Children’s Hospital .
Abgesehen von Operationen und Bestrahlung gibt es keine wirksamen Medikamente zur Behandlung hochgradiger Gliome, insbesondere bei Rückfällen. Koschmann und seine Kollegen konzentrierten sich auf PDGFRA , eines der am häufigsten mutierten Gene, als möglichen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Medikamente.
„Wir haben zahlreiche kommerziell erhältliche Medikamente getestet, die PDGFRA hemmen . Dabei stellten wir fest, dass Avapritinib der stärkste und zielgerichteteste Hemmer ist, der auf PDGFRA- Veränderungen abzielt“, sagte Koschmann.
Zusammen mit Kollegen aus den Laboren von Mariella Filbin MD, PhD (Dana Farber Cancer Institute) und Johannes Gojo (Medizinische Universität Wien), die die Wirksamkeit von PDGFRA-Inhibitoren untersuchten, waren Koschmann und sein Team begeistert, als sie sahen, dass Avapritinib die Blut-Hirn-Schranke überwindet, eine normalerweise hohe Hürde für Medikamente.
„Als wir Mäusen das Medikament verabreichten und zeigten, dass es das Gehirn erreichte, wussten wir, dass wir auf etwas gestoßen waren“, erklärte Kallen Schwark, ein MD/Ph.D.-Student der UM und einer der Hauptautoren der Studie.
Das Team konnte einige Patienten mit hochgradigem Gliom im Rahmen eines von Blueprint eingerichteten erweiterten Zugangsprogramms behandeln, obwohl eine klinische Studie noch nicht verfügbar war.
„Wir haben an mehreren internationalen Einrichtungen die ersten acht Patienten mit hochgradigem Gliom mit Avapritinib behandelt“, erklärte Koschmann.
„Die Patienten haben das Medikament gut vertragen und bei drei der acht Patienten konnten wir eine Schrumpfung ihrer Tumore beobachten.“
Diese frühen und präklinischen Daten dienten als Grundlage für die Einbeziehung hochgradiger Gliome bei Kindern in eine Phase-I- Studie zu soliden Tumoren bei Kindern. Die Datenerfassung wurde vor Kurzem abgeschlossen, und die Analyse läuft derzeit.
„Wir kennen nur wenige Beispiele dafür, dass Medikamente auf diese Weise in Hirntumore eindringen und wichtige onkogene Signalwege blockieren. Diese Ergebnisse unterstützen viele laufende Bemühungen, auf dem Erfolg von Avapritinib und anderen ins Gehirn eindringenden niedermolekularen Inhibitoren aufzubauen“, so Koschmann weiter.
Hochgradige Gliome sind sehr aggressiv, ihre Prognose beträgt weniger als zwei Jahre, und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Obwohl diese Arbeit noch vorläufig ist, hofft Koschmann, dass Avapritinib ein zusätzliches Mittel zur Behandlung von Patienten sein könnte.
