Der Neurotransmitter Glutamat ist für die Regulierung aller Dinge von der Stimmung bis zum Gedächtnis unerlässlich, kann aber auch eine toxische Ansammlung des berüchtigten Tau-Proteins fördern, das zu Alzheimer und verwandten Krankheiten beitragen kann. In einer von USC Stem Cell geleiteten Studie, die in Neuron veröffentlicht wurde , beschreiben Wissenschaftler einen neuen Ansatz zur Bekämpfung dieser verheerenden und oft tödlichen neurodegenerativen Auswirkungen.
Die Erstautoren Joshua Berlind und Jesse Lai machten ihre Entdeckung in der von den National Institutes of Health unterstützten Studie durch die Untersuchung von Labormäusen sowie menschlichen Gehirn-Organoiden, also im Labor gezüchteten rudimentären gehirnähnlichen Strukturen. Die Wissenschaftler stellten diese Organoide aus Stammzellen her, die sowohl von gesunden Menschen als auch von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen im Zusammenhang mit Tau-Toxizität stammten.
Bei Kontakt mit Glutamat wiesen die Organoide – insbesondere die von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen – eine toxische Ansammlung von Tau-Protein sowie Neurodegeneration und Nervenzelltod auf. Mäuse mit einer Mutation im Tau-Protein, das eine häufige Form von Demenz verursacht, zeigten ähnliche Pathologien.
„Es wurden viele potenzielle Medikamente entwickelt, um die neurodegenerativen Auswirkungen der Glutamat-Toxizität zu mildern, aber sie haben in klinischen Tests gemischte Ergebnisse erzielt“, sagte der korrespondierende Autor Justin Ichida, der außerordentlicher Professor für Stammzellbiologie und regenerative Medizin der John Douglas French Alzheimer’s Foundation an der Keck School of Medicine der USC, Forscher der New York Stem Cell Foundation-Robertson und Merkin-Stipendiat der USC ist. „Eine Herausforderung besteht darin, dass die direkte Einschränkung der Aktivität von Glutamat, einem wichtigen Neurotransmitter, negative Folgen haben kann, wie etwa motorische oder Gedächtnisdefizite oder sogar ein vermindertes Bewusstsein.“
Die Wissenschaftler verfolgten einen anderen Ansatz und suchten nach Genen, die auf Glutamat reagieren. Dabei entdeckten sie ein Gen namens KCTD20. Als die Wissenschaftler die Aktivität dieses Gens in den Organoiden und in den Mäusen unterdrückten, verursachte Glutamat weder in Bezug auf Tau-Ansammlung noch Neurodegeneration die gleichen negativen Auswirkungen.
Durch weitere Experimente entdeckte das Team, dass die Unterdrückung dieses Gens zelluläre Kompartimente, sogenannte Lysosomen, aktivierte, die die toxischen Tau-Proteine umhüllten und sie aus den Zellen der Organoide ausstießen.
„Unsere Studie weist darauf hin, dass die Verbesserung der Tau-Protein-Clearance eine wichtige therapeutische Strategie darstellt, anstatt die Glutamataktivität zu begrenzen“, sagte Lai, der seine Postdoc-Ausbildung im Ichida Lab und bei Amgen absolvierte und jetzt bei Dewpoint Therapeutics arbeitet.
