Forscher des Dana-Farber Cancer Institute berichten, dass alle neun Patienten in einer klinischen Studie, die wegen eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms im Stadium III oder IV (eine Form von Nierenkrebs) behandelt wurden, nach der Verabreichung eines personalisierten Krebsimpfstoffs eine erfolgreiche Immunreaktion gegen Krebs entwickelten. Die Impfstoffe wurden nach der Operation zur Entfernung des Tumors verabreicht und sollen das Immunsystem des Körpers trainieren, verbleibende Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs (im Mittel 34,7 Monate) waren alle Patienten krebsfrei.
Die Ergebnisse dieser Phase-1-Studie wurden heute in Nature veröffentlicht.
Die Standardbehandlung für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom im Stadium III oder IV ist eine Operation zur Entfernung des Tumors. Auf die Operation kann eine Immuntherapie mit Pembrolizumab, einem Immuncheckpoint-Inhibitor, folgen. Pembrolizumab löst eine Immunreaktion aus, die das Risiko eines Wiederauftretens des Krebses verringert. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten kann es jedoch dennoch zu einem Rückfall kommen, und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt.
„Bei Patienten mit Nierenkrebs im Stadium III oder IV besteht ein hohes Rückfallrisiko“, sagt Choueiri. „Die Mittel, die uns zur Verfügung stehen, um dieses Risiko zu senken, sind nicht perfekt und wir suchen unermüdlich nach mehr.“
In dieser von Forschern initiierten Studie behandelten Choueiri und Braun neun Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom im Stadium III oder IV nach der Operation mit einem personalisierten Krebsimpfstoff. Fünf Patienten erhielten zusätzlich zum Impfstoff Ipilimumab.
Die Impfstoffe werden personalisiert, um die individuelle Krebserkrankung des Patienten anhand des während der Operation entfernten Tumorgewebes als Orientierungshilfe zu erkennen. Das Team extrahiert molekulare Merkmale aus den Tumorzellen, die sie von normalen Zellen unterscheiden. Diese Merkmale, Neoantigene genannt, sind winzige Fragmente mutierter Proteine, die im Krebs, aber in keiner anderen Körperzelle vorkommen.
Das Team verwendet prädiktive Algorithmen, um zu bestimmen, welche dieser Neoantigene in den Impfstoff aufgenommen werden sollen, basierend auf ihrer Wahrscheinlichkeit, eine Immunreaktion auszulösen. Der Impfstoff wird dann hergestellt und dem Patienten in einer Reihe von Anfangsdosen verabreicht, gefolgt von zwei Auffrischungsimpfungen.
„Dieser Ansatz unterscheidet sich deutlich von Impfversuchen bei Nierenkrebs“, sagt Braun. „Wir wählen Ziele aus, die für den Krebs einzigartig sind und sich von jedem normalen Körperteil unterscheiden, sodass das Immunsystem auf sehr spezifische Weise effektiv auf den Krebs „gelenkt“ werden kann. Wir haben herausgefunden, welche spezifischen Ziele im Krebs am anfälligsten für Immunangriffe sind, und gezeigt, dass dieser Ansatz lang anhaltende Immunreaktionen erzeugen kann, die das Immunsystem dazu anweisen, Krebs zu erkennen. Wir glauben, dass diese Arbeit eine Grundlage für die Entwicklung von Neoantigen-Impfstoffen gegen Nierenkrebs bilden kann.“
Während bei einigen Patienten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle des Impfstoffs auftraten und andere grippeähnliche Symptome zeigten, wurden keine schwerwiegenderen Nebenwirkungen gemeldet.
Als das Team diese Studie vor acht Jahren begann, war nicht klar, ob dieser Ansatz bei Nierenkrebs funktionieren würde. Es hatte sich gezeigt, dass er bei Melanomen , bei denen es viel mehr Mutationen und damit auch viele mögliche Neoantigene gibt, möglicherweise wirksam sein könnte.
Nierenkrebs ist jedoch eine Krankheit mit weniger Mutationen und daher weniger Zielen für die Herstellung des Impfstoffs. Für die Forscher war es wichtig, aus dieser frühen Phase der Studie so viel wie möglich darüber zu erfahren, wie der Impfstoff eine Immunreaktion auf den Tumor beeinflusst.
Durch eine Reihe von Analysen stellte das Team fest, dass der Impfstoff innerhalb von drei Wochen eine Immunreaktion auslöste, die Anzahl der durch den Impfstoff induzierten T-Zellen im Durchschnitt um das 166-fache anstieg und diese T-Zellen bis zu drei Jahre lang in hohen Konzentrationen im Körper blieben. In-vitro-Studien zeigten auch, dass die durch den Impfstoff induzierten T-Zellen gegen die eigenen Tumorzellen des Patienten aktiv waren.
„Wir haben eine schnelle, erhebliche und dauerhafte Ausbreitung neuer T-Zellklone im Zusammenhang mit dem Impfstoff beobachtet“, sagt Ott. „Diese Ergebnisse unterstützen die Machbarkeit der Entwicklung eines hochimmunogenen personalisierten Neoantigen-Impfstoffs in einem Tumor mit geringerer Mutationslast und sind ermutigend, obwohl groß angelegte Studien erforderlich sein werden, um die klinische Wirksamkeit dieses Ansatzes vollständig zu verstehen.“
Um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu bestätigen und sein volles Potenzial auszuschöpfen, sind klinische Studien mit einer größeren Anzahl von Patienten erforderlich. In einer laufenden multizentrischen, internationalen randomisierten Studie wird ein ähnlicher, auf Neoantigene abzielender personalisierter Krebsimpfstoff in Kombination mit der Immuntherapie Pembrolizumab (NCT06307431) verabreicht. Choueiri ist Co-Vorsitzender des wissenschaftlichen Beratungsausschusses.
