Ist die Entwicklung von Blutgefäßen in der Plazenta gestört, kann es zu Wachstumsverzögerungen des Fötus kommen. Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg haben herausgefunden, dass die korrekte Entwicklung funktionsfähiger Blutgefäße in der Mäuseplazenta epigenetisch gesteuert wird: Verantwortlich dafür ist ein Enzym, das über Methylgruppen die Genaktivität verändert. Die Forscher beobachteten zudem einen Zusammenhang zwischen einem Mangel dieser „Methyltransferase“ und einer bekannten Schwangerschaftskomplikation.
Bei allen weiblichen Säugetieren, einschließlich des Menschen, wird der wachsende Fötus in der Gebärmutter über die Plazenta versorgt. Über dieses temporäre Organ ist der Fötus mit dem Blutkreislauf der Mutter verbunden, erhält Nährstoffe und Sauerstoff und scheidet Abfallprodukte aus.
Bei einer Plazentainsuffizienz wird die Plazenta nicht ausreichend durchblutet und der Stoffaustausch zwischen Plazenta und Fötus funktioniert nicht richtig. Dadurch wird die Versorgung des Fötus gefährdet. In der Regel ist hierfür eine Entwicklungsstörung der Blutgefäße der Plazenta verantwortlich.
Der Gefäßspezialist Hellmut Augustin vom DKFZ und der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg weiß um die enorme Bedeutung der Gefäßentwicklung während der Schwangerschaft: „Abnormes Wachstum der Blutgefäße in der Plazenta ist die Hauptursache für Wachstumsverzögerungen beim Fötus.“ Um besser zu verstehen, wie solche Fehlbildungen entstehen können, haben Augustin und sein Team nun die Blutgefäße der Mausplazenta auf Einzelzellebene untersucht.
Die Forscher konzentrierten sich auf die Endothelzellen, die die Innenseite der Blutgefäße auskleiden und eine entscheidende Rolle bei der Bildung neuer Blutgefäße spielen. Ihr Fokus lag dabei auf den Endothelzellen aus dem Bereich der Mausplazenta, der den Chorionzotten beim Menschen entspricht.
Das Team stellte fest, dass in der normal ausgebildeten Plazenta die Aktivität bestimmter kritischer Gene in den Endothelzellen von der mütterlichen zur fetalen Seite abnimmt. Diese Zonierung erfolgt in Abhängigkeit von der Stärke des Blutflusses. Was ist der Grund dafür? Epigenetische Mechanismen wie die DNA-Methylierung sind für eine stärkere oder schwächere Genexpression in der Zelle verantwortlich. Daher analysierten die Forscher die für die DNA-Methylierung verantwortlichen Enzyme, die sogenannten DNA-Methyltransferasen. Dabei stellte sich heraus, dass die DNA-Methyltransferase DNMT3A hauptsächlich für die Methylierung des fetalen Plazenta-Endothels verantwortlich ist.
Als DNMT3A in den Endothelzellen der Mäuse genetisch ausgeschaltet wurde, nahm die DNA-Methylierung ab und die räumliche Zonierung der Endothel-Genexpression ging verloren. Die Entwicklung der für den Fötus lebenswichtigen Plazentagefäße wurde beeinträchtigt. Dies führte zu Wachstumsverzögerungen, die auch nach der Geburt noch spürbar waren.
Um herauszufinden, ob diese Ergebnisse aus Mäusen mit Befunden bei Schwangeren korrelieren, durchforstete Augustins Team die Gendatenbanken: Sie verglichen bereits veröffentlichte Einzelzell-RNA-Sequenzdaten von Endothelzellen gesunder Plazenten mit Plazenten von Frauen, die an Präeklampsie leiden. Diese Komplikation kann beim Baby Wachstumsstörungen hervorrufen, da es nicht mehr richtig über die Plazenta versorgt wird. Wie aufgrund der Ergebnisse aus der Maus zu erwarten war, wies das Plazenta-Endothel der Präeklampsie-Patientinnen eine verringerte DNMT3A-Expression auf.
„Die Kombination der überzeugenden Mausdaten mit den korrelativen Patientendaten legt nahe, dass DNMT3A eine entscheidende Rolle bei der gesunden Entwicklung der Plazentagefäße spielt – und dass ein Mangel dieses Enzyms maßgeblich zur Entstehung einer Plazentainsuffizienz beitragen könnte“, erklärt Stephanie Gehrs, die Erstautorin der Veröffentlichung. „Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen, die zu einer Plazentainsuffizienz führen, bildet die Grundlage für zukünftige Ansätze, um Schwangerschaftsstörungen besser zu verstehen und möglicherweise gezielter zu behandeln.“
