Forscher entschlüsseln neuen Mechanismus der Genexpression im Gehirn

In ihrer neuesten Studie verwendeten Forscher des Nash Family Department of Neuroscience und des Friedman Brain Institute am Mount Sinai und des Memorial Sloan Kettering Cancer Center einen hochgradig interdisziplinären Ansatz, um den biochemischen Mechanismus von TG2 zu entschlüsseln. Die Teams fanden heraus, dass TG2 als Regulator intrazellulärer Monoamin-Neurotransmitter fungiert und nicht nur Monoamine an Histon H3 anfügen, sondern auch einen Monoamin-Neurotransmitter auf H3 löschen und durch einen anderen ersetzen kann, wobei verschiedene Monoamine die Genexpressionsmuster durch unabhängige Mechanismen steuern.

„Die Idee entstand aus einer einfachen Beobachtung der chemischen Zwischenprodukte, die von TG2 mit seinem Co-Faktor gebildet wurden und eine neue Dynamik offenbarten“, sagt der Erstautor der Studie, Dr. Qingfei Zheng, der zuvor Postdoktorand im Yael David Lab war und heute als Fakultätsmitglied an der Purdue University tätig ist.

„Diese Erkenntnisse gehören zu den ersten ihrer Art und lassen darauf schließen, dass mehrere Gehirnregionen, die heterogene Monoaminpools beherbergen können, als Reaktion auf externe Reize schnell Monoamine auf Histonen austauschen können, um Genexpressionsprogramme direkt zu regulieren“, erklärt Dr. Maze.

„Dieser einzigartige Mechanismus legt nahe, dass zusätzliche Histonmonoaminmodifikationen dynamisch reguliert werden könnten und möglicherweise eine Rolle bei der Steuerung komplexer Ereignisse im Gehirn spielen“, fügt Dr. David hinzu.

Basierend auf diesem neuartigen Wirkungsmechanismus spekulierte das Team, dass intrazelluläre Schwankungen der Monoaminkonzentrationen zu ihrer selektiven Nutzung durch TG2 führen können, was dann neue Histonmodifikationen auslösen könnte. Tatsächlich identifizierten die Forscher die Histaminylierung (die Reaktion von TG2 mit dem Stoffwechselspender Histamin) als eine neue Modifikation von Histonen und zeigten, dass sie zusammen mit dem verwandten Prozess, der als H3-Serotonylierung bekannt ist, eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der zirkadianen Rhythmen im Mäusehirn und des zirkadianen Verhaltens spielt.

„Die Histaminylierung weist auch auf einen neuen, von der Neurotransmission unabhängigen Mechanismus hin, der die Art und Weise untersucht, wie unser Gehirn die Schlaf-Wach-Zyklen steuert, die bei vielen Erkrankungen gestört sind“, sagt Dr. Maze.

Angesichts der zentralen Rolle, die Histamin bei anderen biologischen Prozessen und Krankheitszuständen, einschließlich der Regulierung des Immunsystems und der Krebserkrankung, spielt, sind Forscher nun daran interessiert, weiter zu erforschen, wie die TG2-abhängige Monoaminylierung von Histonen gesteuert wird.

„Durch die Aufklärung der TG2-Regulationsmechanismen können wir möglicherweise wertvolle Erkenntnisse über Erkrankungen mit monoaminerger Dysregulation gewinnen, darunter Depressionen, Schizophrenie und Parkinson. Unsere Arbeit stellt eine wirklich grundlegende Studie dar, die hoffentlich zu weiterführender Forschung am Menschen mit wichtigen therapeutischen Auswirkungen führen wird“, schließt Dr. Maze.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3