Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat einen klinischen Hold für die investigativen Gentherapien RGX-111 zur Behandlung von MPS I (Hurler-Syndrom) und RGX-121 zur Behandlung von MPS II (Hunter-Syndrom) verhängt. Grund ist die vorläufige Analyse eines Einzelfalls eines intraventrikulären ZNS-Tumors bei einem Teilnehmer der Phase-I/II-Studie zu RGX-111. Aufgrund der Ähnlichkeiten der Produkte, der Studienpopulationen und des geteilten Risikoprofils wurde der Hold auch auf RGX-121 ausgeweitet.
Der Fall wurde bei einer routinemäßigen MRT-Untersuchung des Gehirns bei einem asymptomatischen fünfjährigen Teilnehmer entdeckt, der vor vier Jahren intracisternal RGX-111 erhalten hatte. Eine vorläufige genetische Analyse des resezierten Tumors ergab ein Integrationsereignis des AAV-Vektorgenoms, das mit einer Überexpression des Proto-Onkogens PLAG1 in Verbindung steht, das für chromosomale Umordnungen anfällig ist. Die Untersuchung zur Klärung eines kausalen Zusammenhangs mit dem Arzneimittel läuft noch. Eine Kausalität ist nicht festgestellt. Der Teilnehmer bleibt asymptomatisch und zeigt nach Angaben des behandelnden Arztes positive Entwicklungsfortschritte. In den übrigen neun mit RGX-111 behandelten Teilnehmern sowie in den 32 mit RGX-121 behandelten Teilnehmern wurde kein Neoplasma berichtet.
REGENXBIO hat die vollständige Hold-Letter der FDA noch nicht erhalten und wartet auf weitere Details. Das Unternehmen äußerte sich überrascht über die Ausweitung des Holds auf RGX-121, da die Programme getrennt zu betrachten seien. Das Sicherheitsprofil von RGX-121 bleibe bei mehr als 30 behandelten Patienten, einschließlich solcher, die vor fast sieben Jahren dosiert wurden, unverändert positiv. Die Patientensicherheit habe höchste Priorität. Das Unternehmen, die Prüfärzte und die Patientengemeinschaft seien weiterhin vom günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis von RGX-121 überzeugt und ermutigt durch das Wirksamkeitsprofil in der pivotalen Studie.
RGX-121 (clemidsogene lanparvovec) ist eine potenzielle Einmal-Gentherapie zur Behandlung von Jungen mit MPS II. Sie liefert das Gen für Iduronat-2-Sulfatase (IDS) ins Zentralnervensystem (ZNS), um eine dauerhafte Quelle für das sezernierte Enzym I2S jenseits der Blut-Hirn-Schranke bereitzustellen. RGX-121 hat von der FDA Orphan-Drug-, Rare-Pediatric-Disease-, Fast-Track- und RMAT-Designation erhalten sowie ATMP-Klassifizierung von der EMA.
MPS II (Hunter-Syndrom) ist eine seltene, X-chromosomal-rezessive Erkrankung durch IDS-Mangel mit Akkumulation von Glykosaminoglykanen (GAGs), insbesondere Heparansulfat, was zu Zell-, Gewebe- und Organschäden führt, einschließlich des ZNS. In schweren Formen treten Entwicklungsverzögerungen ab 18 bis 24 Monaten auf. Eine spezifische Behandlung der neurologischen Manifestationen fehlt.
RGX-111 ist darauf ausgelegt, das ?-L-Iduronidase (IDUA)-Gen mittels AAV9-Vektor ins ZNS zu bringen, um eine dauerhafte IDUA-Quelle bereitzustellen und kognitive Defizite bei MPS I zu verhindern. MPS I ist eine autosomal-rezessive Erkrankung mit IDUA-Mangel und GAG-Akkumulation, die zu Hirn- und Rückenmarkskompression sowie kognitiven Beeinträchtigungen führt. RGX-111 hat Orphan-Drug-, Rare-Pediatric-Disease- und Fast-Track-Designation von der FDA.
REGENXBIO ist ein Biotechnologieunternehmen mit Fokus auf AAV-Gentherapien für seltene und Netzhauterkrankungen.
